Kombinierte Vakzine zur Prophylaxe und Therapie MMR-D-assoziierter Tumoren im präklinischen Modell

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Claudia Maletzki, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 266360457

Zwei komplexe Krankheitsbilder, die aufgrund von DNA Mismatch Reparatur-Defizienz (MMR-D) entstehen, stellen das Lynch Syndrom und das konstitutionelle MMR-D Syndrom dar. Die betroffenen Patienten tragen ein hohes Lebenszeitrisiko, Tumoren zu entwickeln. Gleichzeitig ist seit einigen Jahren bekannt, dass dem Immunsystem eine entscheidende Rolle bei der Überwachung der Tumorgenese zukommt. Damit stellen immunologische Interventionen einen vielversprechenden Ansatz in der Prophylaxe und Therapie MMR-D assoziierter Tumoren dar. Zur Durchführung präklinischer Vakzinierungsstudien haben wir das MLH1-/- Tumorgenesemodell aufgebaut, antigene Zielstrukturen identifiziert und die Wirksamkeit einer zellulären Vakzine unter Berücksichtigung der immunologischen Veränderungen, sowie der Tumorinzidenz erfasst. Wir konnten zeigen, dass sowohl die Tumorgenese, als auch das Wachstum gastrointestinaler Tumoren durch (Re-)stimulation des Immunsystems verzögert wird. Die lymphoide Tumorgenese wurde marginal beeinflusst, was auf ein Entitäten-spezifisches Antigenprofil schließen lässt. Aufgrund der Beobachtung, dass die Tumoren nach therapeutischer Intervention eine erhöhte intratumorale Mutationslast in MMR-D Zielgenen, sowie eine verstärkte Abundanz von Immuncheckpoint-Molekülen aufweisen, wollen wir unseren Ansatz konsequent weiterentwickeln. Wir planen einerseits eine sequentielle zielgerichtete Kombinationstherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (anti-PD-L1, anti-LAG-3), um den Vakzine-induzierten Escape-Mechanismen durch Modulation des Tumormikromilieus entgegenzuwirken. Hinsichtlich der Prophylaxe zeigen unsere bisherigen Daten, dass MLH1-/- Mäuse bereits in einer frühen Phase der Tumorgenese eine leichte Immunsuppression aufweisen, wodurch die Tumorprogression begünstigt wird. Um dieser tumor-assoziierten Suppression entgegenzuwirken und die körpereigene Immunantwort zu stärken, wollen wir pharmakologisch intervenieren. Neue Arbeiten zeigen erstmals das immunmodulatorische Potential von Cyclin-abhängigen Kinase Inhibitoren auf, welche zunehmend zur Behandlung maligner Neoplasien eingesetzt werden. Da bislang noch keine Untersuchungen zur Effizienz dieser Substanzen in Kombination mit immunstimulierender Vakzinierung in der prophylaktischen Situation vorliegen, soll deren Potential nun im MLH1-/- Modell eruiert werden. Schließlich wollen wir zwei unterschiedliche Peptidmixe in einem proof-of-concept in vivo Experiment einsetzen und somit erstmals das Potential der von uns identifizierten Antigene als immunologische Zielstruktur untersuchen. Zur Erfassung des Therapieerfolges werden neben bildgebenden Verfahren (PET/CT), auch detaillierte funktionelle, sowie immunologische Analysen durchgeführt (durchflusszytometrische Phänotypisierung/Th1-Th2 Zytokinprofile, ELISpot, Genexpressions- und Mutationsanalysen). Ergebnisse dieser Untersuchungen sollen einen wesentlichen Beitrag leisten, um zelluläre Vakzinierungsstrategien in die klinische Anwendung zu überführen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen