Charakterisierung der antiviralen Wirkungsweise von IRG1

• Antragstellerin: Sharmila Nair, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 266373065

Die Typ I Interferon (IFN)-Antwort schützt Zellen vor invasiven viralen Krankheitserregern. Die zellulären Faktoren, die diese Verteidigung vermitteln, sind Produkte der Interferon stimulierten Gene (ISGs). Obwohl bereits mehrere Hundert dieser ISGs identifiziert wurden, sind zur Zeit nur sehr wenige in Hinblick auf ihre antivirale Funktion charakterisiert worden. Über die meisten ISGs ist hinsichtlich ihres antiviralen Potentials, ihrer Zielspezifität und ihrer Wirkungsweise wenig bekannt. Von verschiedenen ISGs wird angenommen, dass sie gegen bestimmte Virusfamilien eine stärkere antivirale Aktivität besitzen. Weiterhin könnten ISGs Zelltyp-spezifisch sein und somit für die Abwehr eines Virus in einem spezifischen Gewebe zuständig sein.Durch ektopische Expressions- und Silencing-Versuche wurde im Labor von MS Diamond die ISG- Immunität abhängige GTPase 1 (Irg1) als ein möglicher antivirale Faktor gegen neurotrophe Viren indentifiziert, einschließlich dem West Nil Virus (WNV) und anderen Positivstrang orientierten RNA Viren. Irg1 gehört zur Familie der Ras-Typ GTPasen, bei denen der GTP-Rest als biochemischer Schalter dient. Der Mechanismus, durch den Irg1 seinen antiviralen Effekt ausübt, ist bis jetzt jedoch unbekannt. Daher ist das Ziel dieses Antrages mehr über die Irg1- spezifischen antiviralen Effektorfunktionen durch folgende Ansätze herauszufinden:(1) Die Charakterisierung, in welchem Stadium der WNV Replikation Irg1 inhibierend wirkt. Außerdem soll der Effekt der GTPAse Domäne auf die Irg1 abhängige antivirale Antwort untersucht werden. Diese Informationen werden dazu dienen den spezifischen antiviralen Mechanismus von Irg1 besser zu (2) Die Bestimmung des antiviralen Potentials und der Zielspezifität gegen verschiedene neurotrophe und andere Postiv-/ oder Negativstrang orienterte RNA Viren. Durch die im Labor von MS Diamond neu generierte Irg1-/- Maus besteht die Möglichkeit die antivirale Aktivität in verschiedenen Virusgruppen zu untersuchen. Weiterhin soll die Zelltyp-spezifische Beteiligung von Irg1 an der antiviralen Immunität. Interferon wird in der Klinik zur Behandlung verschiedener viraler Infektionen wie Hepatis B und C eingesetzt. Beachtet man die Nebenwirkungen einer Interferonbehandlung und die natürliche Fähigkeit von Viren die Interferonantwort zu ihren Gunsten zu beeinflussen oder zu umgehen, stellt die Anwendung von spezifischen ISGs möglicherweise eine bessere Option zur therapeutischen Behandlung viraler Erkrankungen dar. Ein fundierteres Verständnis der biochemischen Mechanismen dieser Effektormoleküle könnte eine neue Grundlage für die Entwicklung alternativer Behandlungen zu den Interferon-basierten Therapien bilden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Michael Diamond, Ph.D.