Modifizierte multivalente Poly-N-acetyllactosamin Glykane als neue Liganden für humanes Galectin-3

• Antragsteller: Professor Dr. Lothar Elling
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 266459926

Glykoproteine und Glykolipide spielen eine wichtige Rolle in der zellulären Kommunikation. Als Liganden stellen sie Anker für Lektin vermittelte interzelluläre Adhäsionsprozesse dar oder dienen als Rezeptoren für das Eindringen von Viren und Bakterien. Glykokonjugate und ihre Mimetika haben daher ein signifikantes pharmazeutisches Potential. Für die physiologische Anwendung von Glykokonjugaten sollten zwei wichtige Voraussetzungen erfüllt sein: i) Multivalenz - sie wird wegen der relativ schwachen Kohlenhydrat-Protein Interaktionen benötigt (multi-antennäre Glykoproteine), ii) Stabilität der Strukturen und Schutz vor Spaltung der natürlichen O-glykosidischen Bindungen durch Glykosidasen im Organismus. Diese Hürden können mit einem glykomimetischen Konzept, das die Herstellung artifizieller multivalenter Neo-Glykokonjugate und die Einführung unnatürlicher Kohlenhydrat-Bindungen beinhaltet, überwunden werden. Die chemische Verlängerung von komplexen multivalenten oder multi-linearen Glyco-Clustern ist wegen der enormen Komplexität und intrinsischen Eigenschaften der Kohlenhydratbausteine praktisch nicht möglich. So können die in ihrer Vielzahl recht ähnlichen OH-Gruppen nur durch komplexe Synthesestrategien (Schützen und Entschützen) unterschieden werden. Enzymatische Methoden haben sich mittlerweile aufgrund ihrer hohen Selektivität als einfache und praktikable Alternative zur organisch chemischen Synthese von komplexen multi-antennären Strukturen entwickelt. Hier stellen Glykosyltransferasen, im Gegensatz zu Glykosidasen, mit ihrer absoluten Stereo- und hohen Regioselektivität ein ideales Werkzeug für die Synthese von komplexen Kohlenhydratstrukturen dar. Da Glykosyltransferasen natürlicherweise komplexe multi-antennäre Strukturen modifizieren, sind sie auch in der Lage multi-lineare und multivalente Glykan Cluster, die LacNAc Strukturen enthalten, zu verlängern. Im vorliegenden gemeinsamen Projektantrag der AG Elling und AG Kren werden Glykosyltransferasen und Glykosynthasen sowie Galactose Oxidase als Glykan-modifizierendes Enzym für die Erstellung einer Bibliothek von modifizierten poly-LacNAc Oligomeren, die an einen stabilen Linker konjugiert sind, genutzt. Dazu werden beide AGs komplementäre Ansätze und Materialien nutzen. Selektivität für die Bindung von humanem Galectin-3, ein wichtiges Lektin in der Tumorprogression und Tumorangiogenese, soll durch die Synthese von spezifischen Glykan-Epitopen mittels Kaskadenreaktionen von Glykosyltransferasen adressiert werden. Diese kleine Bibliothek von modifizierten poly-LacNAc Oligomeren wird im nächsten Schritt für die multivalente Präsentation genutzt. Dies soll durch selektive Oxidation von Galactose-Einheiten in poly-LacNAc Oligomeren und anschließender chemischer Konjugation von Epitop-tragenden poly-LacNAc Oligomeren erreicht werden. Auf diese Weise wird eine Bibliothek von modifizierten unnatürlich verzweigten poly-LacNAc Oligomeren als potentielle Inhibitoren von Gal-3 generiert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Tschechische Republik
• Partnerorganisation: Czech Science Foundation
• Mitverantwortlich: Professor Dr.-Ing. Vladimir Kren, Ph.D.