Die Rolle der Hepatitis E Virus (HEV)-Infektion für der Entstehung einer Autoimmunhepatitis (AIH)

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Cornberg, seit 7/2015
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 266770423

Die Pathogenese der Autoimmunhepatitis (AIH) ist bisher nur unzureichend verstanden, eine Immunsuppression ist bisher die einzige Therapieoption. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Viren eine wichtige Rolle bei der Auslösung und Aufrechterhaltung der AIH spielen. In diesem Zusammenhang konnten wir bereits Hinweise für eine klinische Assoziation zwischen einer Hepatitis E Virus (HEV)-Infektion und dem Auftreten einer AIH finden. Im folgenden Forschungsvorhaben wollen wir zwei mögliche wichtige grundlegende Mechanismen untersuchen, die im Zusammenhang mit HEV die Entstehung einer AIH auslösen könnten.Der erste Teil des Projektes fokussiert auf die Analyse und Charakterisierung der Unterschiede HEV-spezifischer Immunantworten in Patienten mit oder ohne AIH. Weiterhin wollen wir HEV-spezifische T-Zellepitope identifizieren und experimentell validieren, welche potentiell kreuz-reaktiv gegen körpereigene Proteine sind. Eine virale oder bakterielle Infektion kann pathogen-spezifische T-Zellen initiieren, die kreuz-reaktiv gegen Autoantigene sind, welche eine Sequenz- oder Strukturhomologie aufweisen. Obwohl bereits mehrere Beispiele virus-assoziierter Autoimmunerkrankungen beschrieben wurden, ist bisher nur sehr wenig darüber bekannt, wie Autoimmunantworten durch eine Virusinfektion ausgelöst und aufrechterhalten werden. Die experimentelle Analyse der Epitophierarchie virus-spezifischer T-Zellantworten, sowie die Validierung potentiell kreuz-reaktiver Epitope im humanen System könnte neue Erkenntnisse über die Immunpathogenese einer AIH liefern, als auch relevant sein für die Entwicklung neuer Behandlungsoptionen für die AIH.Der zweite Projektteil hat den Schwerpunkt, die Bedeutung von apoptotischen körpereigenen Epitopen (self-epitopes) zu bestimmen, welche von aktivierten T-Zellen freigesetzt werden, die während einer Immunreaktion durch Apoptose absterben. Durch ein Versagen des normalerweise streng kontrollierten Zelltods können Autoantigene an auto-reaktive CD8+ T-Zellen präsentiert werden, wodurch potentiell Autoimmunantworten ausgelöst werden können. Die Bildung einer großen Zahl auto-reaktiver CD8+ T-Zellen spezifisch für apoptotische self-epitopes wurde zuvor bereits in HIV- und HCV-infizierten Patienten beschrieben. Darüber hinaus konnte ein Zusammenhang zwischen einer hohen Anzahl apoptotischer Zellen in Geweben und dem Auftreten von Autoimmunerkrankungen gezeigt werden. Jedoch wurde die Rolle von apoptotischen self-epitopes bei einer AIH bisher nicht untersucht. Ein tieferes Verständnis der Bedeutung von apoptotischen Zellen insbesondere, als auch eine mögliche Assoziation zwischen apoptotischen self-epitopes und Autoimmunität könnte die Basis für die Entwicklung neuer innovativer therapeutischer Strategien darstellen. Außerdem könnte die Identifikation poly-funktionaler CD8+ T-Zellantworten gegen apoptotische self-epitopes helfen Personen zu identifizieren, die ein hohes Risiko für die Entstehung einer AIH haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Pothakamuri Venkata Suneetha, Ph.D., bis 7/2015