Zielgerichtete Modulation von Protein-Protein-Wechselwirkungen im Autophagie-induzierenden ULK1-Komplex zur Krebstherapie

• Antragsteller: Professor Dr. Holger Gohlke; Professor Dr. Björn Stork
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 267192581

(Makro-) Autophagie ist ein wesentlicher intrazellulärer Abbauweg, der für die Entfernung von langlebigen oder beschädigten Proteinen oder Organellen verantwortlich ist. Autophagie läuft basal in den meisten Zelltypen ab und gewährleistet die zelluläre Homöostase. Darüber hinaus wird Autophagie unter Stressbedingungen wie Nährstoffentzug, Wachstumsfaktorentzug, Hypoxie, Behandlung mit Chemotherapeutika oder Infektion mit intrazellulären Pathogenen aktiv induziert. In den letzten Jahren wurde die molekulare Maschinerie, die diesen Signalweg steuert, identifiziert und charakterisiert. Der ULK1-Komplex, welcher aus der Ser/Thr-Kinase ULK1 und den assoziierten Proteinen ATG13, ATG101 und RB1CC1 besteht, ist ein zentrales Element für die Induktion der Autophagie. Das zentrale Element der ersten Förderperiode war die Charakterisierung von Protein-Protein-Wechselwirkungen innerhalb dieses Komplexes. Mit diesem Fortsetzungsantrag möchten wir diese Projekte konsequent fortführen. Wir beabsichtigen, niedermolekulare Wirkstoffe (small molecules) oder Peptidomimetika zu entwickeln, welche mit den Protein-Protein-Wechselwirkungen des ULK1-Komplexes interferieren. Identifizierte Inhibitoren werden auf ihr Autophagie-hemmendes bzw. modulierendes Potential getestet. In präklinischen Modellsystemen werden wir die Wirksamkeit dieser Verbindungen entweder als Monotherapie oder in Kombination mit etablierten Chemotherapeutika untersuchen. Zusammenfassend möchten wir Verbindungen identifizieren, die für die pharmakologische Therapie von Krankheiten von Interesse sind, bei denen die Hemmung der Autophagie erwünscht ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen