Analyse der molekularen Mechanismen die der Beteiligung von SREBP an Tumorentstehung und Progression zugrunde liegen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Almut Schulze
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 267194720

Krebserkrankungen stellen nach wie vor eine der größten Bedrohungen der menschlichen Gesundheit dar. Trotz großer Fortschritte bei der Entwicklung zielgerichteter Therapien sowie der Immuntherapie, ist eine kurative Behandlung bei einigen Tumorerkrankungen nicht möglich, und es besteht weiterhin ein dringender Bedarf für neue Therapieoptionen. In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass Tumorzellen ihren intermediären Stoffwechsel reprogrammieren, um Makromoleküle für rapides Zellwachstum und Proliferation zu generieren. Metabolische Prozesse stellen daher einen guten Angriffspunkt für die Entwicklung neuer Therapieoptionen dar.Lipide sind eine hochdiverse Molekülklasse mit zahlreichen zellulären Funktionen. Sie dienen nicht nur als Energiespeicher und Bausteine der Zellmembranen, sondern sind auch Substrate für die Generierung von Signalmolekülen. Lipidsynthese wird durch die Helix-Loop-Helix Transkriptionsfaktoren sterol regulatory element binding protein 1 und 2 (SREBP1/2) kontrolliert. Unsere Arbeiten konnten aufzeigen, dass SREBPs durch den Akt/mTORC1 Signalweg reguliert werden. Dieser Signalweg ist einer der am häufigsten aktivierten Signalwege in Tumorerkrankungen. Die Synthese und Modifikation von Lipiden in Krebszellen verhindert die Aktivierung von Stresssignalwegen, deren Aktivierung das Tumorwachstum limitieren. Allerdings sind die Mechanismen, durch die SREBPs zur Progression einer Tumorerkrankung beitragen, nur teilweise aufgeklärt. So ist bisher nicht bekannt, in welchem Maß SREBP-abhängige Lipidsynthese zur Zell-Zell-Kommunikation innerhalb des Tumors beiträgt. Weiterhin ist unklar, ob SREBPs die Entwicklung von Therapieresistenzen und Bildung von Rezidiven fördern.Während der ersten Förderperiode haben wir die Rolle von SREBP1 im humanen Glioblastom (GB) analysiert. Wir konnten zeigen, dass die Aktivierung von SREBP1 die Zellmigration und Tumor-Angiogenese fördert. Globale Transkriptom-Analyse führte zur Identifikation von SREBP1-regulierten Enzymen, die für die Bildung von Lipid-basierten Signalmolekülen benötigt werden. Weiterhin zeigten sich Hinweise auf eine mögliche Induktion von Senszenz nach Inhibition von SREBP1. Außerdem konnten wir zeigen, dass SREBP1 eine wichtige Funktion bei der Erhaltung von GB-Stammzellen besitzt sowie einen Mechanismus der Regulation durch SOAT1, einem Enzym des Cholesterin-Stoffwechsels, aufdecken.Mit dem vorliegenden Projekt möchten wir die bisherigen Arbeiten ausweiten, um den genauen Mechanismus, über welchen SREBP1 die Migration und Angiogenese in GB-Tumoren induziert, aufzuklären. Außerdem möchten wir untersuchen, auf welche Weise SREBP1 Inhibition zur Induktion von zellulärer Seneszenz führt und welche Rolle SREBP1 im Erhalt von Tumorstammzellen spielt. Zusammen mit unseren bisherigen Ergebnissen wird dieses Projekt die molekularen Funktionen von SREBP1 im GB aufklären und so neue Ziele für die Entwicklung von Therapien aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen