Ein lipidbasiertes Darreichungssystem zur peroralen Verabreichung eines oral nicht wirksamen Peptidwirkstoffs (Myrcludex B)

• Antragsteller: Professor Dr. Gert Fricker; Professor Dr. Walter Mier
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 267260074

Die perorale Verabreichung von Peptiden/Proteinen scheitert in der Regel an deren Instabilität im Gastrointestinaltrakt sowie der äußerst niedrigen Resorptionsquote hochmolekularer Substanzen. In diesem Vorhaben soll ein liposomales Trägersystem für Peptide/Proteine bearbeitet werden, das Tetraetherlipide (TEL) aus Archaea beinhaltet. Bisherige Untersuchungen zeigen eine extrem erhöhte Stabilität solcher Liposomen im Intestinaltrakt im Vergleich zu Liposomen, die aus konventionellen Phospholipiden hergestellt werden. Mittels dualer asymmetrischer Zentrifugation lassen sich Peptide problemlos in hohem Beladungsgrad einbauen. Erste Studien in Ratten zeigen eine signifikant erhöhte Bioverfügbarkeit von eingebauten Peptiden gegenüber der Verfügbarkeit der gelösten Wirkstoffe [26-fach bei Octreotid (MW 1,17 kDa); ca. 360-fach bei humanem Wachstumshormon (MW 23,5 kDa)]. Das System soll nun die orale Verfügbarkeit des Hepatitis B Virus (HBV)-Therapeutikums Myrcludex B ermöglichen. Bei diesem sich in Phase II befindlichen Wirkstoff handelt es sich um ein Derivat eines Hüllproteins des HBV, das einen extremen Hepatotropismus aufweist, Hepatitis B- und Hepatitis D-Virusinfektionen in pikomolarer Konzentration hemmt, aber bislang nach peroraler Gabe nicht bioverfügbar ist. Das Peptid soll in TEL-Liposomen eingebaut werden, wobei Einbauraten, Größencharakterisierung der Liposomen, Stabilität unter verschiedenen Bedingungen, Freigabeverhalten, sowie die Verarbeitbarkeit zu einer oral verfügbaren Arzneiform untersucht werden. Abschließend sind eine Bioverfügbarkeitsstudie in Ratten und ein proof-of-concept Versuch in einem Hepatitis-B-Modell geplant. Im proof-of-concept Versuch wird in Kooperation mit Prof. Stephan Urban, Heidelberg, in HBV-positiven Mäusen die in vivo-Effizienz des liposomal formulierten Peptids nach oraler Applikation getestet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen