Untersuchungen zum präventiven und therapeutischen Nutzen einer Stimulation antioxidativer Genexpression zur Reduktion des pulmonalen Redox-Ungleichgewichtes bei Mäusen mit ventilator-induziertem Lungenschaden

• Antragsteller: Professor Dr. Roland Francis
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 267695296

Dieser Antrag enthält eine Zusammenfassung vorhergehender Forschungsprojekte, in denen experimentelle Strategien zur Verminderung der oxidativen Stressantwort beim beatmungsinduzierten Lungenschaden untersucht wurden. Diese Strategien beinhalten die potentiellen antiinflammatorischen Effekte sulfid-haltiger Verbindungen, wie z.B. Natriumsulfid-Lösung (Na2S) und gasförmiges Hydrogensulfid (H2S). In einem Mäusemodell des beatmungsinduzierten Lungenschadens konnten wir zeigen, dass eine kontinuierliche Inhalation einer hohen Konzentration an Hydrogensulfid-Gas (60 ppm) während Beatmung mit einem hohen Tidalvolumen die pulmonale Expression leukozytärer Adhäsionsmoleküle sowie Chemokine verstärkt, die Entstehung eines Lungenödems beschleunigt und den entstehenden Lungenschaden aggraviert. Eine systemische, intravasale Verabreichung von gelöstem Natriumsulfid hingegen, stellte eine neuartige, therapeutisch nutzbare Strategie dar, um den oxidativen Stress beim beatmunginduzierten Lungenschaden zu vermindern, da es dadurch zu einer Steigerung der antioxidativen Genexpression und zu einer geringeren Ausprägung des Lungenschadens kam. Diese Vorarbeiten haben daher sowohl günstige als auch ungünstige Auswirkungen sulfid-haltiger Verbindungen nahegelegt. In dem aktuellen Antrag, wollen wir an die genannten Vorarbeiten anknüpfen, indem wir a) die pulmonalen und extrapulmonalen Mechanismen identifizieren, die dem protektiven Effekt von Na2S zu Grunde liegen, b) auf Grund der bekannten toxischen Eigenschaften von inhalierten H2S alternative Strategien und Substanzen testen, die ebenfalls antioxidative Signalketten stimulieren, aber mit geringerer Toxizität. Als innovative Ergänzung, wollen wir mit dem aktuellen Vorhaben ebenfalls erste Aspekte einer Organinteraktion zwischen Lunge und Gehirn betrachten. Die in der wissenschaftlichen Literatur recht neu identifizierte Entität der beatmungsinduzierten neurokognitiven Defizienz könnte ebenfalls auf einer lokalen (in diesem Fall zerebralen) Inflammationsreaktion, die durch antioxidative Genexpression beeinflussbar ist, beruhen. Im Sinne eines Proof-of-Principle könnten vorläufige Resultate zur Organinteraktion eine Grundlage für einen künftigen Folgeantrag darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen