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Projekt
Rolle von Komplementrezeptoren und Mikroglia bei der altersabhängigen Makuladegeneration
Antragsteller
Professor Dr. Thomas Langmann
Fachliche Zuordnung
Augenheilkunde
Förderung
Förderung von 2015 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 257498687
Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist eine der häufigsten Ursachen für Erblindung in den westlichen Industriestaaten. Frühe und intermediäre Stadien der AMD sind durch Ablagerung von Drusen zwischen der äußeren Netzhaut und dem retinalen Pigmentepithel gekennzeichnet. Im weiteren Verlauf können als Spätformen die geographische Atrophie (die sogenannte trockene AMD) und eine choroidale Neovaskularisierung (CNV) (die sogenannte feuchte AMD) entstehen. Die Pathogenese der Entstehung und Progression der AMD sind bisher nicht umfassend verstanden. Es deuten aber sowohl genetische Studien in AMD-Kohorten und in situ Analysen von Spenderaugen, als auch tierexperimentelle Daten auf einen wichtigen Beitrag des angeborenen Immunsystems hin. Ergebnisse des Projekts aus der ersten Förderperiode konnten eine lokale retinale Dysregulation von Komplementfaktoren und eine signifikante Korrelation mit Hyperreflektiven Foci (HF) in der optischen Kohärenztomographie als potentielle Biomarker von AMD Patienten aufzeigen. In den beiden AMD-relevanten Tiermodellen der lichtinduzierten Netzhautdegeneration und laserinduzierten CNV konnten wir mittels umfassender Charakterisierung und Modulation von mononukleären retinalen Phagozyten (Mikroglia und Makrophagen) eine pathophysiologisch relevante Verbindung von Komplementfaktoren, Mikroglia-Reaktivität, retinaler Degeneration und Neoangiogenese aufzeigen. Jedoch sind die genauen Mechanismen der Wechselwirkung von reaktiven retinalen Immunzellen mit fehlregulierten Komplementkomponenten noch nicht ausreichend aufgeklärt, um entscheidende Zielstrukturen für mögliche Interventionsstrategien zu definieren. In dem beantragten Folgeprojekt soll deshalb besonders die rezeptorvermittelte Rekrutierung und Aktivierung von retinalen Mikrogliazellen durch die beiden Anaphylatoxin-Komplementspaltprodukte C3a und C5a beleuchtet werden. Wir gehen auch der Hypothese nach, dass Hyperreflektive Foci möglicherweise optische Korrelate für diese Prozesse sein könnten. Folgende vier Ziele sollen im Detail beforscht werden: (1) die Analyse der direkten inflammatorischen Wirkung der C3a/C5a Anaphylatoxine auf Mikroglia in vitro, (2) die Charakterisierung der Auswirkung einer mikrogliaspezischen Defizienz der beiden C3a- und C5a-Rezeptoren beim lichtinduzierten und laserinduzierten Netzhautschaden, (3) die Bestimmung der Expression und Lokalisation beider Anaphylatoxinrezeptoren in der gesunden und erkrankten humanen Netzhaut und (4) die Korrelation der erkrankungsspezifischen Dynamik von Hyperreflektiven Foci mit den okulären Spiegeln von Komplementkomponenten bei AMD Patienten. Die erwarteten Ergebnisse können wertvolle Einblicke in die immunologischen Komponenten bei der AMD liefern und so neue immunmodulierende Behandlungsansätze aufzeigen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
