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Projekt
Die Rolle von Interleukin (IL)-10 in der Pathogenese der Autoimmunuveitis bei Mäusen und Patienten.
Antragsteller
Professor Dr. Rafael Grajewski; Professor Dr. Arnd Heiligenhaus
Fachliche Zuordnung
Augenheilkunde
Förderung
Förderung von 2015 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 257498687
Intraokuläre Entzündung (Uveitis) ist eine häufige Ursache für Erblindung. Ätiologisch erfolgt eine Einteilung der Uveitis in autoimmune und infektiöse Formen, mit einigen Überlappungen dieser beiden Ursachen, wie im Fall der HLA-B27 positiven Uveitis. Da es bei jeder Infektion zu einer Freisetzung von Selbst-Antigenen kommt, beugt der Körper der Entwicklung nachfolgender autoimmuner Reaktionen durch periphere Toleranzmechanismen vor, einschließlich der regulatorischen Zellpopulationen und Zytokine wie dem Interleukin (IL)-10. Ein Versagen dieses Netzwerkes könnte die bekannte Assoziation zwischen Autoimmunerkrankungen und vorangegangenen Infektionen erklären. Unsere vorläufigen Arbeiten im murinen Modell der humanen Uveitis, der experimentellen Autoimmun-Uveitis (EAU), konnten zeigen, dass eine Vorbehandlung mit bakteriellen Produkten (analog einer vorangehenden Infektion) in Form von komplettem Freund´schen Adjuvans (CFA) die EAU abmildern. Diese protektive Eigenschaft hängt kritisch vom IL-10 ab und ist mit einer Expansion von myeloiden Suppressor-Zellen (MDSC) assoziiert. Das Ziel des vorliegenden Projektes ist nun die Aufklärung der Mechanismen dieses protektiven Effektes, insbesondere der Rolle der MDSC und des Ursprungs des IL-10. Auf der Grundlage dieser Untersuchungen möchten wir die Hypothese überprüfen, daß eine Dysregulation der IL-10 Produktion, vor allem während Infektionen, für eine nachfolgende autoimmune Uveitis prädisponiert. Unsere initialen Ergebnisse untermauern, daß sich im EAU-Modell eine Uveitis nach Vorbehandlung mit bakteriellen Produkten und nachfolgender EAU-Induktion entwickelt, nicht jedoch in Wildtyp- Mäusen, die durch bakteriell induziertes IL-10 geschützt sind. Neben peripheren MDSC gibt es in der Netzhaut residente Makrophagen, die Mikroglia, die im Verlauf der EAU einen aktivierten Status annehmen. Der Beitrag dieser Population an der Immunregulation der EAU via IL-10 wird analysiert werden. Eine örtliche Verabreichung durch intravitreale IL-10 Gabe wird als neues Therapieverfahren für Uveitis evaluiert werden, und könnte eine lokale Immunsuppression ohne die potentiellen systemischen Nebenwirkungen durch dieses pleiotrope Zytokin ermöglichen. Abschließend sollen Sekretionsmuster von IL-10 im Serum und von Monozyten und Lymphozyten als putative Marker für die Empfänglichkeit für eine Uveitisentwicklung bei Patienten mit HLA-B27 positiver Uveitis untersucht werden.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
