Die Funktion der IRF4-NOTCH2-Interaktion in normalen und transformierten B-Lymphozyten

• Antragstellerin: Dr. Maja Milanovic
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 268806633

Die Entwicklung der B-Lymphozyten unterliegt einer strengen Kontrolle durch die koordinierte Expression von sogenannten Master-Transkriptionsfaktoren. Die gestörte Expression dieser Regulatoren aufgrund genetischer Veränderungen kann zu einer Unterbrechung der geordneten B-Zell-Entwicklung führen und dadurch zur onkogenen Transformation beitragen. Der Transkriptionsfaktor Interferon-Regulatory-Factor-4 (IRF4) wurde als ein potentieller Tumorsuppressionsfaktor in der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL), die eine maligne Entartung von ruhenden, reifen B-Zellen darstellt, identifiziert. Im gastgebenden Labor wurde kürzlich gefunden, dass IRF4 die Migrations- und Zielfindungseigenschaften von reifen B-Zellen innerhalb der lymphoiden Gewebe kontrolliert. Es konnte gezeigt werden, dass die induzierbare Deletion des irf4 Gens in vivo zu einer Akkumulation von IRF4-defizienten B-Zellen im lymphoiden Mikromilieu der Marginalzone führte. Interessanterweise ergab sich in diesen Untersuchungen, dass der NOTCH2-Signaltransduktionsweg in den IRF4-defizienten B-Zellen hyperaktiviert war, und dass die Inhibierung des NOTCH2-Signalwegs durch einen therapeutischen monoklonalen Antikörper zu einer sehr schnellen Disintegration der Marginalzone führte. Diese Ergebnisse haben möglicherweise Relevanz für die CLL, da publizierte Daten darauf hinweisen, dass der NOTCH2-Signalweg in den CLL-Tumorzellen konstitutiv aktiviert ist. Die zugrundeliegende Hypothese postuliert, dass Veränderungen im Gleichgewicht des von IRF4 und NOTCH2 etablierten Transkriptionsnetzwerkes die normalen Migrations- und Zielfindungseigenschaften der B-Zellen stört. Durch eine fehlgeleitete Positionierung der transformierten B-Zellen im lymphoiden Mikromilieu, die vermutlich in einer erhöhten Überlebensdauer der Tumorzellen resultiert, könnte dies zur Lymphomgenese beitragen.Hier schlage ich vor, den molekularen Mechanismus zu identifizieren, durch den IRF4 die NOTCH2-Aktivierung in B-Zellen reguliert. Zudem werde ich das von NOTCH2 in den IRF4-defizienten B-Zellen kontrollierte biologische Programm durch eine Genom-umfassende Identifizierung der transkriptionellen Zielgene ermitteln. Schließlich werde ich die Auswirkung eines NOTCH2-inhibierenden Antikörpers auf den Phänotyp und die Funktion der CLL-Zellen in in vitro Assays, die das Mikromilieu des CLL-Proliferationszentrums nachahmen, untersuchen. Die Aufklärung sowohl der Funktion des Zusammenspiels zwischen IRF4 und NOTCH2 in der B-Zellphysiologie als auch der Störung dieser Interaktion im Krankheitsbild hat das Potential, eine Basis für innovative Therapieansätze zur Behandlung der CLL und des Marginalzonenlymphoms der Milz, in dem eine NOTCH2-Hyperaktivierung mit einer Tumor-begünstigenden Rolle assoziiert wurde, zu bilden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Ulf Klein