Inter- und intramolekulare, Phosphorsäure-katalysierte Reaktionen von in situ-erzeugten ortho-Chinomethiden und ortho-Chinomethidiminen zum enantioselektiven Aufbau benzoanellierter Sauerstoff- und Stickstoff-Heterocyclen

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Schneider
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 268823980

• Erstellungsjahr: 2022

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Ortho-Chinonmethide, die transiente und hochreaktive 1-Oxabutadiene darstellen, gehen leicht Cycloadditionsreaktionen zu benzoanellierten Sauerstoff-Heterocyclen ein. Wir haben in diesem Projekt anhand vieler Beispiele eindrucksvoll zeigen können, dass ihre in situ-Generierung aus ortho-Hydroxybenzylalkoholen mit chiralen Brønsted-Säuren generell leicht möglich ist und die Möglichkeit eröffnet, diese Cycloadditionen enantioselektiv zu steuern, also enantiomerhochangereicherte Produkte zugänglich zu machen. Als mechanistisches Grundprinzip haben wir dabei jeweils eine bifunktionelle Aktivierung sowohl des ortho- Chinonmethids als auch des Dienophils durch doppelte H-Brücken-Bindungen mit der chiralen Brønsted-Säure identifizieren können. Oxa-Diels-Alder-Reaktionen mit Enolen von β-Dicarbonylverbindungen, β-Ketonitrilen und Arylacetaldehyden sowie mit Enamiden lieferten hochsubstituierte und dichtfunktionalisierte Chromane in guten Ausbeuten und mit hoher Diastereo- und Enantioselektivität. Am Beispiel der Cycloaddition eines ortho-Chinonmethids mit 1,3-Cyclohexandion konnten wir den Reaktionsverlauf mechanistisch detailliert aufklären, den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt des Katalysecyclus´ identifizieren, alle relevanten Intermediate spektroskopisch eindeutig detektieren und charakterisieren sowie durch DFT-Rechnungen den Übergangszustand und die daraus resultierende Enantioselektivität rationalisieren. Bemerkenswert in diesem Zusammenhang ist eine attraktive und stabilisierende CH-π-Wechselwirkung zwischen einer tBu-Gruppe des Katalysators und dem ortho-Chinonmethid im hauptsächlich durchlaufenen Übergangszustand. In intramolekularen Oxa-Diels-Alder-Reaktionen mit direkt an das ortho-Chinonmethid gebundenen Alkenen gelang uns eine stereoselektive Synthese tetracyclischer Chromanochromane. In kooperativer Weise liefern darüber hinaus Rhodium-/Phosphorsäure-katalysierte Cycloadditionen mit ebenfalls in situ-generierten Oxoniumyliden und Carbonylyliden strukturell komplexe Chromanole und Dibenzooxacine. Solche Prozesse sind generell besonders herausfordernd, weil dabei zwei nur transient vorliegende Intermediate hinsichtlich ihrer Lebensdauer und Reaktivität genau aufeinander abgestimmt werden müssen. Bei Verwendung von α-Diazoketonen als Carben-Äquivalenten ist durch formale [4+1]-Cycloaddition weiterhin eine hochstereoselektive Synthese von Dihydrobenzofuranen möglich. In einem konzeptionell unterschiedlichen Ansatz konnten wir auch kationische chirale Palladium-Aqua-Komplexe als gemischte Brønsted-Säure-Base-Katalysatoren einsetzen, die vor allem cyclische β-Ketoester mit außergewöhnlicher Enantioselektivität an die ortho-Chinomethide addierten. Die Chiralität ist hier im Palladium-Enolat des β-Ketoesters platziert, und das Substratspektrum der Reaktion erwies sich als komplementär zu den Phosphorsäure-katalysierten Reaktionen. In analoger Weise sind aus ortho-Aminobenzylalkoholen durch säurekatalysierte Dehydratisierung H-Brücken-gebundene ortho-Chinonmethidimine zugänglich, die als 1-Azabutadiene Aza-Diels-Alder-Reaktionen mit elektronenreichen Dienophilen eingehen können. So gelang uns eine direkte und enantioselektive Synthese von Tetrahydroacridinen durch Cycloaddition mit cyclischen Enamiden in guten Ausbeuten. Auch Enole von β-Ketoestern reagieren hochselektiv und schnell mit ortho-Chinonmethidiminen unter Phosphorsäure-Katalyse und liefern sowohl 1,4-Dihydrochinoline als auch spirocyclische Dihydrochinolone. Die Cycloadditionen folgen dabei den gleichen elektronischen Effekten wie bei den verwandten ortho-Chinonmethiden und auch die doppelte H-Brücken- Aktivierung beider Substrate ist hier wiederum erforderlich für erfolgreiche Umsetzungen. Die Trivalenz des Stickstoffatoms erlaubte darüber hinaus die direkte Verknüpfung des Dienophils an das ortho-Chinonmethidimin und damit intramolekulare Aza-Diels-Alder-Reaktionen. So konnten wir unter Phosphortriflylamid-Katalyse benzanellierte Chinolizidine und Oxazinochinoline in guten Ausbeuten und Selektivitäten erhalten. Insgesamt haben wir mit diesen Arbeiten ein neues Konzept zur enantioselektiven Synthese von benzanellierten Sauerstoff- und Stickstoff-Heterocyclen erfolgreich für die organische Synthesechemie etabliert.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• A Highly Enantio- and Diastereoselective Synthesis of Spirocyclic Dihydroquinolones via Domino Michael Addition-Lactamization of ortho-Quinone Methide Imines. Chem. Eur. J. 2018, 23, 18082-18088
  T. Hodik, C. Schneider
  
• Enantioselective Addition of Chiral Metal Enolates to In Situ Generated Ortho-Quinone Methides – Cooperative Catalysis with Chiral Palladium Aqua Complexes. Angew. Chem. 2018, 130, 14952-14957; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14736-14741
  F. Göricke, C. Schneider
  
• Intramolecular Aza Diels-Alder Reactions of ortho-Quinone Methide Imines – Rapid, Catalytic, and Enantioselective Assembly of Benzannulated Quinolizidines. Angew. Chem. 2018, 130, 4864-4868; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 4774-4778
  M. Kretzschmar, F. Hofmann, D. Moock, C. Schneider
  
• Phosphoric Acid Catalyzed [4+1]-Cycloannulation Reaction of ortho-Quinone Methides and Diazoketones: Catalytic, Enantioselective Access toward cis-2,3-Dihydrobenzofurans. Org. Lett. 2018, 20, 7576-7580
  A. Suneja, C. Schneider
  
• Phosphoric Acid-Catalyzed Aldehyde Addition to in Situ-Generated ortho-Quinone Methides – An Enantio- and Diastereoselective Entry toward cis-3,4-Diaryl Dihydrocoumarins. Org. Lett. 2018, 20, 4769-4772
  M. Spanka, C. Schneider
  
• Brønsted Acid-Catalyzed, Diastereo- and Enantioselective Intramolecular Oxa-Diels-Alder Reaction of ortho-Quinone Methides and Unactivated Dienophiles. J. Org. Chem. 2019, 84, 7175-7188
  R. Ukis, C. Schneider
  
• Cooperative Catalysis for the Highly Diastereo- and Enantioselective [4+3]-Cycloannulation of ortho-Quinone Methides and Carbonyl Ylides. Angew. Chem. 2020, 132, 5580-5585; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 5536-5540
  A. Suneja, H. J. Loui, C. Schneider
  
• Phosphoric Acid-Catalyzed Formation of Hydrogen-Bonded ortho-Quinone Methides. Enantioselective Cycloaddition with β-Dicarbonyl Compounds toward Benzannulated Oxygen Heterocycles. J. Org. Chem. 2020, 85, 11699-11720
  F. Göricke, S. Haseloff, M. Laue, M. Schneider, T. Brumme, C. Schneider
  
• Unravelling the Absolute Configuration of Transient ortho-Quinone Methides by Combining Microfluidics with Gas Phase Vibrational Spectroscopy. Phys. Chem. Chem. Phys. 2020, 22, 4610-4616
  M. Mayer, M. Pahl, M. Spanka, M. Grellmann, M. Sickert, C. Schneider, K. Asmis, D. Belder
  
• Cooperative Photoinduced-/Brønsted Acid-Catalyzed Cycloaddition of Transient Thioaldehydes and Ortho-Quinone Methides Towards the Synthesis of Benzo[e][1,3]oxathiines. Org. Lett. 2021, 23, 2682-2686
  F. Sachse, C. Schneider
  
• Asymmetric Brønsted Acid-Catalyzed Cycloadditions of Ortho-Quinone Methides and Related Compounds. Synthesis 2022, 54
  C. Dorsch, C. Schneider
  
• Asymmetric Synthesis of Fused Tetrahydroquinolines via Intramolecular Aza-Diels-Alder Reaction of ortho-Quinone Methide Imines (special issue to celebrate the 70th anniversary of the Nobel prize for the discovery of the Diels-Alder Reaction). Synthesis 2022, 54, 1055-1080
  F. Hofmann, C. Gärtner, M. Kretzschmar, C. Schneider