Die Rolle DepTORs als Modulator einer alloreaktiven Immunantwort: Seine Bedeutung für die T-Effektor- oder regulatorische T-Zell-Funktion.

• Antragsteller: Dr. Johannes Wedel, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 268826163

DepTOR ist ein evolutionär konserviertes Molekül, das vor kurzem als mTOR-Bindungspartner entdeckt wurde und den mTOR-Signalweg in Krebszellen reguliert. Da die mTOR-Signalkaskade wichtig für die proinflammatorische Immunantwort in T-Zellen ist, wollen wir in diesem Antrag untersuchen, ob DepTOR intrazelluläre Signale in CD4+ T-Zellen regulieren und die CD4+ T-Effektor-Immunantwort(en) beeinflussen kann. In einer Reihe systematischen und mechanistischen Experimenten wollen wir, erstens, den Einfluss DepTORs auf intrazelluläre Signalnetzwerke in CD4+ T-Zellen in vitro und, zweitens, die Rolle DepTORs in T-Effektor- und regulatorischen T-Zell-Wechselwirkungen sowohl unter homöostatischen Bedingungen als auch in Verbindung mit alloreaktiven Transplantatabstoßungen in vivo untersuchen. Zu diesem Zweck haben wir bereits transgene Doxycyclin-induzierbare DepTOR und DepTORlox/lox-Mäuse hergestellt. Neben einer Phänotypisierung von überexprimierten DepTOR und CD4+-Zell- bzw. FoxP3+-Zell-spezifischen DepTOR Knockout-Mäusen, wollen wir akute und chronische Abstoßungsreaktionen allogener Haut- und Herztransplantationen in überexpremierten vs. Wildtyp vs. CD4+-Zell- und FoxP3+-Zell-spezifischen DepTOR Knockout-Mäusen untersuchen. Schließlich wollen wir die Transplantationsmodelle in immundefiziente Rag2-/-Il2rg-/--Mäuse übertragen und mit einem adoptiven Zell-Co-Transfer von DepTOR-überexprimierten bzw. Wildtyp T-Effektoren in Kombination mit DepTOR-überexprimierten bzw. Wildtyp regulatorischen T-Zellen kombinieren, um die Rolle DepTORs in der T-Effektor/regulatorische T-Zell-Interaktion identifizieren zu können. Obwohl zurzeit nur wenig über DepTOR im Immunsystem bekannt ist, glauben wir DepTOR als Modulator der T-Zell-Aktivierung und -Immunregulation als erster beschreiben zu können. Da es darüber hinaus bereits pharmakologisch möglich ist, den Abbau DepTORs gezielt zu hemmen, werden unsere Ergebnisse auch große klinische und therapeutische Bedeutung haben. Alle aufgeführten in vitro-Techniken und in vivo-Modelle sind in unserem Labor etabliert. Unser Lösungsansatz bildet eine kohärente und auf einander abgestimmte Komposition an in vitro-Analysen und funktionellen in vivo-Studien.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. David Briscoe