Die Rolle des Zwei-Poren-Domänen Kaliumkanals TASK1 bei der Reifung von Oligodendrozyten und der Myelin-Regeneration

• Antragstellerinnen: Dr. Stefanie Albrecht; Dr. Petra Hundehege
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 268918409

• Erstellungsjahr: 2019

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Bei Multipler Sklerose tritt eine Demyelinisierung als Folge einer chronischen Autoimmunität im Zentralnervensystem auf, die bei Patienten zu einer fortschreitenden neurologischen Beeinträchtigung führt. Nach einem demyelinisierenden Ereignis bilden adulte oligodendrogliale Vorläuferzellen neue Myelinscheiden, ein Prozess namens Remyelinisierung. Die Remyelinisierung versagt jedoch häufig bei Multipler Sklerose aufgrund unzureichender Rekrutierung und Differenzierung von Oligodendroglial-Vorläuferzellen. Eine Schlüsselrolle für den Zweiporen-Kaliumkanal (K2P) TASK1 wurde bereits als Tiermodell für Multiple Sklerose nachgewiesen. Die Mechanismen, die den TASK1-vermittelten Effekten zugrunde liegen, sind jedoch nicht bekannt. In diesem Projekt haben wir die Rolle von TASK1-Kanälen bei der oligodendroglialen Differenzierung und Remyelinisierung nach Cuprizon-induzierter Demyelinisierung in Mäusen analysiert. Wir konnten zeigen, dass TASK1-Kanäle auf primären murinen und humanen pluripotenten Oligodendrozyten, die von Stammzellen stammen, funktionell exprimiert werden. Das Fehlen von TASK1 erhöhte die Anzahl an reifen Oligodendrozyten in vitro. In vivo führte die TASK1-Defizienz zu mehr reifen Oligodendrozyten und beschleunigte die Myelinisierung während der Entwicklung. Bezogen auf den Mechanismus zeigten Task-1-defiziente Zellen eine höhere Menge an phosphoryliertem WNK1, einer Kinase, die bekanntermaßen an der nachgeschalteten Signalübertragung des Myelinisierungsreglers LINGO-1 beteiligt ist. Darüber hinaus analysierten wir die Auswirkung der genetischen TASK1-Ablation oder der pharmakologischen TASK1- Hemmung auf die krankheitsbedingte Remyelinisierung. Weder die pharmakologische Hemmung noch die genetische Ablation der TASK1-Kanäle förderten die Remyelinisierung nach pathologischer Demyelinisierung. Zusammenfassend schließen wir, dass funktionelle TASK1-Kanäle in bisher unbekannter Weise an der Modulation differenzierender oligodendroglialer Zellen beteiligt sind. TASK1-Kanäle haben jedoch keinen wesentlichen Einfluss auf die Remyelinisierung.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2016). "Human T cells in silico: Modelling their electrophysiological behaviour in health and disease." J Theor Biol 404: 236-250
  Ehling, P., P. Meuth, P. Eichinger, A. M. Herrmann, S. Bittner, M. Pawlowski, S. Pankratz, M. Herty, T. Budde and S. G. Meuth
  
• Recovery from Toxic-Induced Demyelination Does Not Require the NG2 Proteoglycan. PLoS One. 2016 Oct 18;11(10):e0163841
  Albrecht S, Hagemeier K, Ehrlich M, Kemming C, Trotter J, Kuhlmann T
  
• Activation of FXR pathway does not alter glial cell function. J Neuroinflammation. 2017 Mar 28;14(1):66
  Albrecht S, Fleck AK, Kirchberg I, Hucke S, Liebmann M, Klotz L, Kuhlmann T
  
• (2018). "Human T cells in silico: Modelling dynamic intracellular calcium and its influence on cellular electrophysiology." J Immunol Methods 461: 78-84
  Eichinger, P., A. M. Herrmann, T. Ruck, M. Herty, L. Gola, S. Kovac, T. Budde, S. G. Meuth and P. Hundehege
  
• (2018). "Targeting Voltage-Dependent Calcium Channels with Pregabalin Exerts a Direct Neuroprotective Effect in an Animal Model of Multiple Sclerosis." Neurosignals 26(1): 77-93
  Hundehege, P., J. Fernandez-Orth, P. Romer, T. Ruck, T. Muntefering, S. Eichler, M. Cerina, L. Epping, S. Albrecht, A. F. Menke, K. Birkner, K. Gobel, T. Budde, F. Zipp, H. Wiendl, A. Gorji, S. Bittner and S. G. Meuth
  
• (2018). „Single Site Fluorination of the GM4 Ganglioside Epitope Upregulates Oligodendrocyte Differentiation.” ACS Chem Neurosci. 16;9(5)
  T.J. Kieser, N. Santschi, L. Nowack, G. Kehr, T. Kuhlmann, S. Albrecht, R. Gilmour
  
• “Nfat/calcineurin signaling promotes oligodendrocyte differentiation and myelination by transcription factor network tuning.” Nat Commun. 2018 Mar 2;9(1):899
  Weider M, Starost LJ, Groll K, Küspert M, Sock E, Wedel M, Fröb F, Schmitt C, Baroti T, Hartwig AC, Hillgärtner S, Piefke S, Fadler T, Ehrlich M, Ehlert C, Stehling M, Albrecht S, Jabali A, Schöler HR, Winkler J, Kuhlmann T, Wegner M
  
• (2019). "The K2P-channel TASK1 affects Oligodendroglial differentiation but not myelin restoration." Glia 67(5): 870-883
  Albrecht, S., S. Korr, L. Nowack, V. Narayanan, L. Starost, F. Stortz, M. J. Arauzo-Bravo, S. G. Meuth, T. Kuhlmann and P. Hundehege