Die Rolle von c-Rel und IkappaBNS bei der T-Zell-Aktivierung und der Differenzierung follikulärer T-Zellen

• Antragsteller: Professor Dr. Ingo Schmitz
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 268984183

Der nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-kB) ist ein Musterbeispiel für einen induzierbaren Transkriptionsfaktor. Er wird durch inhibitor of kB (IkB) Proteine im Zytoplasma inaktiv gehalten. Die IkB Proteine binden über ihre Ankyrin-Domänen an NF-kB und maskieren die Kernlokalisationssequenz, wodurch sie NF-kB fern von der DNA halten. Neben diesen zytosolischen IkB Proteinen gibt es noch kernständige oder atypische IkB Proteine, die die transkriptionelle Aktivität von NF-kB über bislang wenig verstandene Mechanismen modulieren. Man kann jedoch festhalten, dass atypische IkB Proteine die Spezifität von NF-kB auf bestimmte Zielgene lenken.IkBNS ist eines dieser atypischen IkB Proteine und wir konnten zeigen, dass IkBNS wichtig für die Entwicklung von regulatorischen T-Zellen (Treg) ist, da es den Treg-spezifizierenden Master-Transkriptionsfaktor Foxp3 direkt induziert. Zusammen mit der NF-kB Untereinheit c-Rel ist IkBNS essentiell für die Treg Entwicklung, denn Mäuse, denen beiden Faktoren fehlen, haben quasi keine Treg Zellen. Unsere Daten zeigen, dass IkBNS und c-Rel beide Entwicklungswege der Treg-Entwicklung regulieren, d.h. über die CD25+Foxp3- sowie über die CD25-Foxp3+ Vorläuferzellen. Außerdem haben wir ein CD122 exprimierendes Vor-Vorläuferstadium der Treg Entwicklung identifiziert. Überraschenderweise entwickeln die IkBNS-c-Rel doppelt-defizienten Mäuse keine Autoimmunität, auch im Aller von einem Jahr nicht. Dies deutet darauf hin, dass beide Faktoren wichtig für die T-Zell-Aktivierung ist. In der Tat ist die Th1 und Th17 Differenzierung ohne IkBNS beeinträchtigt. Wir wollen diese Untersuchungen fortsetzen und entschlüsseln, wie IkBNS und c-Rel die T-Zell-Aktivierung steuern. Dazu werden wir Signalkaskaden unterhalb des TCR (e.g. MAPK, mTOR) und Zelltod analysieren. Außerdem werden wir Genexpressionsanalysen durchführen, um gemeinsame und spezifische Zielgene von IkBNS und c-Rel zu identifizieren. Ausgewählte Zielgene werden dann funktionell charakterisiert.Ein weiterer T-Zell-Subtyp, der durch starke TCR Signale induziert wird, sind die follikulären T-Helfer (Tfh) Zellen. Tfh Zellen geben B-Zellen während der Keimzentrumsreaktion essentielle Hilfe, so dass hochaffine Antikörper entstehen können, die eine langanhaltende Immunität gegenüber Infektionen vermitteln. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass IkBNS stark in Tfh Zellen exprimiert wird. Allerdings detektierten wir in den Peyer’schen Plaques von IkBNS-defizienten Mäusen unveränderte Frequenzen von Tfh Zellen, im Gegensatz zu einer publizierten Studie, die nach Vakzinierung weniger Tfh Zellen in der Abwesenheit von IkBNS beschrieb. Demnach könnte IkBNS unterschiedlich wichtig für die Induktion von Tfh Zellen bei akuten vs. chronischen Stimuli sein. Wir wollen diese unterschiedlichen Anhängigkeiten in konditionalen knockout Modellen in chronischen (Peyer’sche Plaques) und akuten (Vakzinierung; Influenza A Virus Infektion) aufklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen