Biogenese und Abbau von miRNAs in der Spinalen Muskelatrophie

• Antragstellerin: Professorin Dr. Brunhilde Wirth, seit 4/2020
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269018619

Neuronen beinhalten in ihren subzellulären Kompartimenten verschiedene Arten von Proteinen, deren Expression transient und räumlich getrennt vonstatten geht. Als Erklärung für dieses Phänomen wird angenommen, dass solche Proteine lokal in diesen subzellulären Bereichen, beispielsweise Dendriten oder Axonenden, synthetisiert wie auch abgebaut werden können. Mehrere verschiedene regulatorische Mechanismen zur spezifischen Proteinsynthese werden in Neuronen vermutet, unter anderem miRNA vermittelte Repression der Proteintranslation. Daher wird die Untersuchung der Expression und Verteilung von miRNAs in Neuronen ein tiefer gehendes Verständnis des gesamten neuronalen Genexpressionssystems liefern. Des weiteren ist herauszustellen, dass im Laufe der vergangenen Dekade entscheidende Beweise erbracht wurden, die eine kritische Rolle der lokalen Proteinhomöostase in Verbindung zu diversen neurologischen Erkrankungen wie Spinale Muskelatrophie (SMA). SMA ist eine verheerende neuromuskuläre Erbkrankheit, die eine Fehlfunktion von spinalen Motoneuronen verursacht und schlussendlich in deren Verlust und somit einem fortschreitenden Muskelverlust resultiert. Der Großteil der SMA-Krankheitsfälle wird durch eine zu geringe Expression des SMN-Proteins (Survival motor neuron) bedingt, welche durch eine genomische Deletion oder Mutation im SMN1-Gen (Survival of motor neuron 1) verursacht wird. Nichtsdestoweniger sind die exakten molekularen Grundlagen des SMA-Pathomechanismus durch den SMN-Mangel weiterhin nicht vollständig aufgeklärt. Deshalb ist die Entwicklung effektiver Therapien für SMA-Patienten erschwert, sodass bislang keine Heilungsmöglichkeit für SMA vorliegt. Kürzlich zeigte unser Labor, dass sowohl Expression als auch zelluläre Verteilung von miRNAs in SMA-Neuronen fehlreguliert sind. Wirkt man dieser Missregulation jedoch entgegen, führte dies zu einer signifikanten Verbesserung des SMA-Phänotyps im Mausmodell. Mit diesem Antrag beabsichtigen wir, den Pathomechanismus beziehungsweise die fehlerhafte Verteilung von miRNAs in SMA-Neuronen intensiver zu charakterisieren wie auch grundsätzliche zelluläre Prozesse die neuronalen miRNA-Expression zu studieren. Tatsächlich fanden wir heraus, dass die Expression von Xrn1 und Xrn2, zweier für den miRNA-Abbau Proteine, im Rückenmark von SMA-Mäusen herunterreguliert wurde. Ferner ist im Rückenmark von SMA Mäusen die Expression von Drosha, einem essentiellen Enzym der miRNA-Biogenese, ebenfalls stark verringert. Daher werden wir diese zelluären Prozesse von Synthese und Abbau von miRNA in Neuronen untersuchen wie auch deren Einfluss auf die SMA-Pathologie. Unser Forschungsprojekt wird einen entscheidenden Beitrag zum fundamentalen Verständnis der Biogenese und Abbau von miRNAs leisten, welche für Entwicklung und Funktion von Neuronen von eminenter Wichtigkeit sind. Zusätzlich wird unsere Forschung neuartige Einblicke in den Pathomechanismus von SMA ermöglichen und auf diese Weise neue Therapieansätze aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Min Jeong Kye, Ph.D., bis 3/2020