Fragmentbasierte Wirkstoffidentifizierung in Proteomen durch reversible, kovalente Chemie

• Antragsteller: Dr. Stephan Hacker
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269068426

Obwohl die Ausgaben der pharmazeutischen Industrie für Forschung und Entwicklung in den vergangenen Jahren drastisch angestiegen sind, stagniert die Zahl der zugelassenen neuartigen Medikamente. Dies zeigt, dass der klassische Ansatz der Identifizierung von Wirkstoffen aus großen chemischen Verbindungsbibliotheken immer mehr an seine Grenzen stößt. Viele neuartige zelluläre Angriffspunkte für Wirkstoffe, wie Transkriptionsfaktoren, Protein-Protein-Interaktionen oder Strukturproteine, werden in diesem Zusammenhang als nicht adressierbar angesehen, obwohl sie Schlüsselrollen bei der Entstehung vieler Krankheiten, wie z.B. Krebs spielen.Neue Methoden zum Identifizieren von Wirkstoffen sind vielversprechende Ansätze, um die Lücke zwischen Investitionen und der Zulassung von neuartigen Medikamenten zu schließen. Bei der Methode der fragmentbasierten Wirkstoffentwicklung werden sehr kleine chemische Fragmente auf ihre Bindung an ein Zielprotein hin untersucht und zu Medikamenten kombiniert und weiterentwickelt. Diese Methode ist sehr erfolgreich und hat bereits ein zugelassenes neuartiges Medikament und mehrere Verbindungen in klinischen Studien hervorgebracht, obwohl sie bisher nur vereinzelt angewendet wurde.Der wesentliche Nachteil dieses Ansatzes ist, dass sowohl die Bindung der Fragmente individuell für jedes Zielprotein untersucht werden muss als auch die genaue Funktion des Proteins bekannt sein muss. In der Gruppe von Prof. Benjamin Cravatt möchte ich während meines Postdoktorandenaufenthalts an einer neuen Methode arbeiten, wie Fragmente gleichzeitig auf ihre Bindung an eine Vielzahl von verschiedenen Proteine untersucht werden können, ohne die genaue biologische Funktion der Protein kennen zu müssen. Zu diesem Zweck werde ich die Methode der aktivitätsbasierten Proteincharakterisierung verwenden, die von Prof. Benjamin Cravatt federführend entwickelt wurde. In diesem Zusammenhang werde ich Fragmente mit einer chemisch reaktiven Gruppe versehen, die es ermöglicht über einen kompetitiven Ansatz die Bindung der Fragmente parallel an sehr viele verschiedene Zielproteine zu untersuchen. Mit dieser Methode sollte die fragmentbasierte Medikamentenentwicklung deutlich schneller, effizienter und vielseitiger einsetzbar werden und es somit erlauben neuartige Medikamente gegen bisher nicht behandelbare Krankheiten zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Benjamin F. Cravatt, Ph.D.