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Projekt
T-Zelldiversität und - plastizität während der Schwangerschaft und deren Einfluss auf die Krankheitsaktivität der Multiplen Sklerose
Antragsteller
Professor Dr. Manuel A. Friese; Professor Dr. Stefan M. Gold
Fachliche Zuordnung
Gynäkologie und Geburtshilfe
Förderung
Förderung von 2015 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 255154572
Multiple Sklerose (MS) ist eine entzündliche, demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die als T-Zell-vermittelt gilt. Während der Schwangerschaft zeigen MS Patienten eine Verringerung der Schubrate um ca. 80%, während in den ersten sechs Monaten nach der Geburt die Krankheitsaktivität erhöht ist. Die biologischen Mechanismen, die dieser starken Beeinflussung der Krankheitsaktivität durch die Schwangerschaft zugrunde liegen, sind jedoch nur unzureichend verstanden. Während der ersten Förderperiode der KFO296 haben wir beobachtet, dass die Schwangerschaft bei MS die klonale Zusammensetzung der T-Zellen signifikant verändert und zu einem gleichmäßigeren Repertoire führt, das durch die selektive Herunterregulation einiger - meist privater - T-Zellklone getrieben wird. Dieses deutet darauf hin, dass die Immunmodulation durch Schwangerschaft bemerkenswert spezifisch ist und ein Fenster in endogene Mechanismen der selektiven Toleranzinduktion bietet. Im Tiermodell des Schwangerschaft vermittelten Schutzes der MS (experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis, EAE) haben wir zudem entdeckt, dass schwangerschaftsbedingte Steroidhormone direkt von T-Zellen wahrgenommen werden und eine relative Anreicherung von regulatorischen T-Zellen über die Bindung an den Glukokortikoidrezeptor vermitteln. Zusammenfassend konnten wir einen neuartigen Weg entdecken, durch den eine spezifische Toleranz induziert werden kann. In der zweiten Förderperiode wollen wir die Erkenntnisse über schwangerschaftsinduzierte T-Zellveränderungen, die den Verlauf der MS beeinflussen, weiter vorantreiben, indem wir die molekularen Mechanismen der schwangerschaftsinduzierten T-Zelldifferenzierung, -diversität und -funktion entschlüsseln. Mit unserem bewährten translationalen Ansatz von mechanistischen Studien mit Proben, die aus unserer PRINCE-Kohorte schwangerer gesunder Frauen und einer Kohorte schwangerer Patientinnen mit MS zusätzlich zu unserem etablierten EAE-Schwangerschaftsmodell vorliegen, werden wir drei spezifische Ziele verfolgen: Erstens werden wir Verschiebungen in der CD4 T-Zelldifferenzierung als einen vermeintlichen Treiber der Immunanpassung an die Schwangerschaft in MS/EAE charakterisieren. Zweitens wollen wir entschlüsseln, welche intrazellulären Programme für diese Veränderung der T-Zelldifferenzierung und -aktivität während der Schwangerschaft bei MS/EAE verantwortlich sind. Schließlich wollen wir mit Hilfe von Knock-out Tiermodellen und in vitro-Experimenten mit humanen primären T-Zellen verstehen, welche Moleküle notwendig und ausreichend sind, um die Immunanpassung an die Schwangerschaft innerhalb des Differenzierungsprozesses der CD4 T-Zellen zu vermitteln. Diese Studien haben das Potenzial, die molekularen Grundlagen einer hochspezifischen Immunmodulation während der Schwangerschaft aufzudecken und damit Regulatoren spezifischer T-Zelladaptation mit Relevanz für die Autoimmunität sowie Transplantation und Reproduktionsmedizin zu verstehen.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
