Charakterisierung des hSNM1B/Apollo-Proteins in der zellulären DNA-Schadensantwort im Kontext des BRCA/FA-Pathways

• Antragsteller: Professor Dr. Ilja Demuth
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269195109

Das menschliche hSNM1B/Apollo-Gen konnten wir vor einigen Jahren aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit mit einem DNA-Reparaturgen der Hefe (S.cerevisiae), PSO2, identifizieren. Aufgrund des zellulären Phänotyps hSNM1B/Apollo-depletíerter Zellen vermuteten wir eine Rolle des Proteins im FA/BRCA-Pathway. Dieser Pathway ist maßgeblich an der zellulären Reaktion auf verschiedene mutagene Agenzien beteiligt. Homozygote Mutationen in 16 verschiedenen Genen dieses Pathways können die Ursache für die seltene genetisch bedingte Krankheit Fanconi Anämie (FA) sein, während heterozygote Veränderungen in einigen der beteiligten Gene ein deutlich erhöhtes Krebsrisiko bedingen (z.B. BRCA2). Kürzlich gelang es uns, eine direkte Verbindung von hSNM1B/Apollo zum FA/BRCA-Pathway aufzudecken. hSNM1B/Apollo interagiert in der Zelle physisch mit einem der FA-Proteine, FANCP/SLX4. Im Rahmen des aktuellen Projektes sollen die für die hSNM1B/Apollo-FANCP/SLX4-Interaktion relevanten Proteindomänen identifiziert und in nullmutanten Zelllinien charakterisiert werden. Einen weiteren wichtigen Aspekt des Projektes bilden Untersuchungen zum Einfluss verschiedener, die Genexpression von hSNM1B/Apollo modulierender SNPs, auf die zelluläre DNA-Schadensantwort. Hierfür werden Zelllinien mit unterschiedlichen Genotypen (bezogen auf die relevanten hSNM1B/Apollo-SNPs) hinsichtlich ihrer Sensitivität gegenüber typischerweise in der Tumortherapie eingesetzter Mutagene, sowie ihrer Kapazität zur Phosphorylierung der Proteine ATM und SMC1, untersucht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen