Bedeutung der Histondemethylasen der KDM7-Familie in Hämatopoese und Leukämogenese

• Antragstellerin: Maria Francisca Arteaga-Paz, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269219419

Histonmodifikationen spielen sowohl bei der normalen Hämatopoese als auch bei der Leukämogenese der akuten myeloischen Leukämie (AML) eine wesentliche Rolle. Die Bedeutung der meisten Änderungen von Histonmethylierungs- und Histon-acetylierungsmustern sowie die zugrundeliegenden Mechanismen sind noch weitgehend unbekannt. Auch für die KDM7 Familie, eine Subgruppe von Histon-Lysin-Demethylasen (KDMs), die sich aus PHF2, PHF8 und KIAA1718 zusammensetzt, werden sowohl Funktionen bei der normalen Hämatopoese als auch bei der Leukämogenese vermutet. Kürzlich konnten wir für PHF8 eine Schlüsselrolle bei der Vermittlung des Ansprechens der akuten Promyelozytenleukämie (APL) auf all-trans Retinolsäure (ATRA) nachweisen. Präliminäre Daten unserer Gruppe haben nun gezeigt, dass hohe Expressionslevel von PHF8 bei der AML auch Subgruppen-unabhängig mit einem verbesserten Gesamtüberleben der Patienten einhergehen, was darauf hindeutet, dass die Rolle von PHF8 nicht auf die APL begrenzt ist. Die drei Mitglieder der KDM7 Familie weisen eine sehr hohe strukturelle Homologie ihrer funktionellen Domänen auf. In diesem Projekt werden wir daher die Funktionen der KDM7 Familie in normalen hämatopoetischen Stammzellen sowie bei der Differenzierung hämatopoetischer Zellen untersuchen. Hierfür werden wir mit Hilfe der CRISPR/Cas9-Technology spezifische und funktionelle Gen-knockouts von PHF2, PHF8 und KIAA1718 in murinen hämatopoetischen Vorläuferzellen induzieren. Wir werden zudem die Rolle der KDM7 Familie bei der Leukämogenese der AML analysieren. Unser spezielles Augenmerk wird dabei auf AML mit zytogenetischen Aberrationen unter Einbeziehen des MLL-Gens liegen. Zu diesem Zweck werden wir Kolonie-Formations-assays, Struktur-Funktions-Analysen sowie Genom-Sequenzierungen primärer AML-Patientenproben durchführen. Abschließend werden wir die Möglichkeit einer Re-Sensibilisierung ATRA-resistenter AML-Zellen mittels Aktivierung von PHF8 untersuchen. Insgesamt wird dieses Projekt die Rolle der KDM7 Familie bei der normalen Hämatopoese sowie der Leukämogenese der AML analysieren und das Potential von PHF8 zur Sensibilisierung resistenter AML Zellen für eine Behandlung mit ATRA überprüfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen