Ein In-vitro-Modell der Immunmodulation beim Melanom

• Antragsteller: Professor Dr. Graham Pawelec
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Hämatologie, Onkologie ; Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269232943

Das Mikromilieu von Tumoren ist gekennzeichnet durch Inflammation, Hypoxie und durch sauren pH. Diese Eigenschaften wiederum begünstigen Immunsuppression und die Metastasenbildung durch Tumorzellen. Einer der Hauptmechanismen tumorinduzierter Immunsuppression liegt in der Differenzierung von myeloiden Suppressorzellen (myeloid-derived suppressor cells, MDSCs), deren Niveau erwiesenermaßen mit der Überlebensdauer von Melanompatienten im Spätstadium zusammenhängt. Saurer pH, Hypoxie und entzündungsfördernde Zytokine spielen wichtige Rollen bei der Differenzierung von myeloiden Zellen zu suppressiven MDSCs, doch sind die Mechanismen bislang nur rudimentär bekannt. Im beantragten Projekt wird die Rolle von pH-regulierenden Proteinen und Hitzeschockproteinen (hsps) auf die Differenzierung und Effektorfunktion von MDSCs untersucht. Beide Proteingruppen sind von entscheidender Bedeutung für die Aufrechterhaltung zahlreicher metabolischer Prozesse, von denen Krebszellen ganz allgemein abhängen, wie auch für solche, die an der Differenzierung von MDSCs beteiligt sind. Ungeachtet der oben erwähnten Merkmale des Tumor-Mikromilieus werden Tumorzellkulturen in aller Regel unter atmosphärischem Sauerstoff und in Medium mit neutralem pH gehalten, was die Bedingungen in vivo nicht widerspiegelt. Diese Studie bedient sich eines Versuchsmodells mit ausschließlich humanen Zellkulturen; gearbeitet wird mit herabgesetzter Sauerstoffspannung, saurem pH und menschlichen Fibroblasten (Bindegewebszellen). In diesem Modell werden sowohl lang etablierte Melanomzelllinien als auch solche einer frühen Kulturperiode zusammen mit MDSC-Vorläufern getestet, die von gesunden Menschen oder von Melanompatienten stammen. Beim Vergleich der so erhaltenen Ergebnisse mit jenen, die in konventionellen Zellkulturen gewonnen wurden, werden das metastatische Potential der Tumorzelllinien (stammzell-ähnlicher Phänotyp, 3D-Kulturmodelle) und ihre Fähigkeit, MDSC-Differenzierung zu induzieren, erfasst. MDSCs werden auf ihre suppressive Aktivität hin und auf die Mechanismen der Differenzierung und Suppression überprüft. Die inhibitorische Wirkung von hsps und pH-regulierenden Proteinen wird in beiden Kulturmodellen untersucht. Die Studie verspricht folgende Ergebnisse: Klärung der Rolle von hsps und pH-regulierenden Proteinen bei der Immunsuppression durch Melanome, Aufklärung des Einflusses der charakteristischen Merkmale des Mikromilieus auf diese Immunsuppression, sowie einen Beitrag zur Verbesserung von in vitro-Kulturmodellen. Neue, plausible Angriffsziele für Medikamente gegen Krebs sollen gefunden werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen