Untersuchung der Synergieeffekte zwischen nukleophiler Katalyse und Säurekatalyse bei der hocheffizienten Glykosidhydrolyse

• Antragstellerin: Dr. Miriam P. Kötzler
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Biologische und Biomimetische Chemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung ; Physikalische Chemie von Molekülen, Flüssigkeiten und Grenzflächen, Biophysikalische Chemie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269277589

Mehrfachzucker sind eine wertvolle und nachhaltige Ressource für Feinchemikalien und es ist von größtem industriellem Interesse, diese sehr stabilen Polymere effektiv zu depolymerisieren. Um hierfür günstige, stabile und spezifische Katalysatoren entwickeln zu können, ist es wichtig, die Grundlagen der katalytischen Spaltung glycosidischer Bindungen zu verstehen. Weiterhin ist es für die Entwicklung spezifischer Glycosidaseinhibitoren als therapeutische Wirkstoffe essenziell, dass unser Verständnis der katalytischen Mechanismen korrekt ist. Enzyme sind die bei weitem effizientesten Katalysatoren und können eine chemische Reaktion bis zu zehn hoch 17-fach beschleunigen. Die meisten Glycosidasen machen sich dabei zwei katalytische Strategien zu Nutze, die allgemeine Säurekatalyse und die nukleophile Katalyse. Die enorme Reaktionsbeschleunigung wird zu einem bedeutenden Teil der optimalen Synchronisation dieser beiden Strategien zugeschrieben. Obwohl diese Hypothese seit langem diskutiert wird, ist es schwierig, sie anhand von Modellsystemen oder von Enzymen zu belegen. In diesem Projekt soll diese Synergie zum ersten Mal an einem Modellenzym untersucht werden. Hierfür werden künstliche Varianten des Modellenzyms mithilfe chemisch-synthetischer Methoden dargestellt. In diesen synthetischen Enzymvarianten ist jeweils eine der beiden katalytischen Strategien sukzessiv abgeschwächt. Im nächsten Schritt wird die Auswirkung dieser Abschwächung auf die katalytische Effizienz gemessen und so untersucht ob und wie die eine katalytische Strategie von der jeweils anderen abhängt. Diese kinetischen Experimente werden mit physikalischen Untersuchungen ergänzt, die Einblicke in die strukturellen Merkmale der geänderten katalytischen Mechanismen geben. Schließlich werden die experimentellen Daten genutzt, um computergestützten Simulationen der Katalysewege zu berechnen. Die Ergebnisse erweitern unser grundlegendes Verständnis, wie glykosidische Bindungen hocheffizient hydrolysiert werden können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Dr. Stephen G. Withers