Pränatale Stressbelastung im Mausmodell: Modulation der fötalen Immunität durch mütterlichen Glukokortikoiden und Immunzellen

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Petra Clara Arck; Dr. Dimitra Zazara, seit 5/2021
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 255154572

Epidemiologische Studien zeigen, dass eine erhöhte mütterliche Stressbelastung während der Schwangerschaft die Prävalenz von Infektionen und chronischen Immunkrankheiten im späteren Leben der Nachkommen erhöht. Während der Schwangerschaft kontrolliert eine zielgerichtete Anpassung des mütterlichen Immunsystems in Interaktion mit Schwangerschaftshormonen die fetale Entwicklung. Diese Anpassung ist sehr anfällig für Umwelteinflüsse, wie z.B. eine erhöhte Stressbelastung. Einblicke in Mechanismen, die mütterliche Stress-Mediatoren kausal mit einer gestörten Immunität bei den Nachkommen verknüpfen, liegen nur unzureichend vor. In der ersten Förderperiode des KFO296 konnten wir zeigen, dass eine pränatale Stressbelastung die mütterliche Immunantwort in Richtung Inflammation auslenkt und die mütterliche Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse aktiviert. Letzteres führte nicht nur bei den trächtigen Mäusen, sondern auch bei deren Föten zu einem Überschuss an Glukokortikoiden. Darüber hinaus haben wir den Nachweis von mütterlichen Zellen in Immunorganen des Fötus im Mausmodell etablierten können und belegen, dass diese Zellen bis ins Erwachsenenalter erhalten bleiben. Da diese Zellen in niedrigen Frequenzen auftreten, werden sie als mütterliche mikrochimerische Zellen bezeichnet. Wir beobachteten eine reduzierte Häufigkeit von mütterlichen mikrochimerischen Zellen im Knochenmark der Nachkommen nach pränataler Stressbelastung. Eine eingehende Analyse des fötalen Knochenmarks ergab eine veränderte Immunentwicklung nach pränataler Stressbelastung, abgebildet durch verminderte Myeloid-Vorläuferzellen und Monozyten. In vitro Experimente bestätigten, dass mütterliche mikrochimerische Zellen die Differenzierung von hämatopoietischen Vorläuferzellen des Föten in Richtung Monozyten begünstigen. Epigenetische Analysen der hämatopoietischen Stammzellen von pränatal gestressten adulten Nachkommen zeigt ein differentielles Methylierungsmuster der Promotorregionen, welche Gene einschloss, die die myeloide Zelldifferenzierung regulieren. Basierend auf die Ergebnissen wollen wir im weiteren Projektverlauf die Hypothese testen, dass eine pränatale Stressbelastung über erhöhte Spiegel mütterlicher Glukokortikoide und Veränderungen von Frequenz und Phänotyp der mütterlichen mikrochimerischen Zellen die Differenzierung von hämatopoietischen Stammzellen beeinflusst. Diese Veränderungen gehen dann mit einer eingeschränkten Immunität der Nachkommen einher, wie der erhöhten Anfälligkeit für Infektionen, aber auch einem erhöhten Risiko für chronisch immunologische Erkrankungen wie Asthma oder Allergien.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 296: Feto-maternal immune cross talk: Consequences for maternal and offspring's health
• Ehemalige Antragstellerin: Professorin Dr. Maria Emilia Solano, bis 5/2021