Reprogrammierung von Immunzellen im Tumormikromilieu

• Antragsteller: Professor Dr. Joachim L. Schultze, seit 10/2017
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269749094

Die Tumorgenese ist ein komplexer Prozess, der sich sowohl auf die Zellen in der näheren Umgebung als auch systemisch auswirkt. Beschreibende Studien beim Menschen und die Nutzung autochthoner Tumormodelle in der Maus haben gezeigt, dass das Tumormikromilieu eine wesentliche Rolle bei der Tumorgenese spielt. Die meisten Tumore werden durch ein immunsuppressives Mikromilieu charakterisiert, das mit einer Akkumulation von tumor-assoziierten Makrophagen und der Expansion von regulatorischen T Zellen (Treg-Zellen) einhergeht. Gleichzeitig kommt es häufig zu einer Toleranzentwicklung der infiltrierenden Effektor-T Zellen. Um die Balance in Richtung einer effektiven Antitumorimmunität zu verschieben, werden prinzipiell zwei Wege eingeschlagen, zum einen der adaptive Transfer tumorspezifischer Effektorzellen oder deren Induktion durch Tumorvakzinierung, zum anderen die Deletion der bestehenden ineffektiven Immunantwort im Tumormikromilieu. Aufgrund eigener Beobachtungen und Entdeckungen schlagen wir hier jetzt einen neuen Weg vor, der mittels Reprogrammierung der bestehenden Immunantwort im Tumormikromilieu zu einer effektiven Antitumorimmunantwort führen soll. In vorausgehenden Arbeiten konnten wir zeigen, dass die Expression von SATB1 in Treg-Zellen für deren Funktion unterdrückt werden muss, während eine Induktion von SATB1 für die Funktion von Effektor-T Zellen zwingend notwendig ist. SATB1 scheint in seiner zentralen Funktion als Organisator globaler Chromatinstrukturen zwischen Effektorfunktion und Suppression von T-Zellen zu entscheiden. In der Tat führt die Überexpression von SATB1 in Treg-Zellen zu einem Verlust der suppressiven Funktion mit einer gleichzeitigen Induktion transkriptioneller Effektor-T-Zellprogramme. Die Funktion von SATB1 als zentraler Schalter zwischen T-Zell Effektorfunktion und Suppression wollen wir zunächst im Kontext eines murinen Tumormodells nutzen, um durch Überexpression von Satb1 T-Zellen im Tumormikromilieu in Effektor-T Zellen umzuprogrammieren. Mit entsprechenden genetischen Modellen werden wir Satb1 entweder in allen CD4+ T-Zellen oder allen Treg-Zellen überexprimieren und anschließend Tumorwachstum und Immunzellfunktion analysieren. Gleichzeitig wollen wir überprüfen, welchen Einfluss eine Reprogrammierung auf Basis von SATB1 in anderen Immunzellen ausübt. Dafür werden wir uns zunächst auf Makrophagen fokussieren, da diese Zellpopulation einer der häufigsten Immunzellen im Tumormikromilieu darstellt. Sollte die Reprogrammierung von Immunzellen zu einer verminderten Tumorinzidenz oder zu geringerer Tumorprogression führen, würden wir auch die systemischen Effekte einer solchen Immunzell-Reprogrammierung studieren. Zusammenfassend wollen wir die Grundlagen für eine neue und alternative immuntherapeutische Strategie legen, bei der die Immunsuppression im Tumormikromilieu durch Umprogrammierung von T-Zellen via Satb1 in eine Anti-Tumor Immunantwort umgewandelt wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Privatdozent Dr. Marc Beyer, bis 10/2017