Akkumulation und Reifung hepatischer iNKT-Zellen über Chemokinrezeptor CXCR6 als neue Ansatzpunkte in der Prävention und Behandlung des Leberzellkarzinoms

• Antragsteller: Professor Dr. Frank Tacke, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269868459

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist typischerweise Folge einer langjährigen Leberentzündung, ruft aber auch selbst eine (anti-tumorale) Immunantwort hervor. Im Maus-Modell des Diethylnitrosamin (DEN)-induzierten Leberzellkarzinoms konnten wir nachweisen, dass unterschiedliche Lymphozytenpopulationen die Karzinogenese unterdrücken. Invariante natürliche Killer T-Zellen (iNKT-Zellen) sind die vorherrschende Lymphozytensubpopulation in der Leber. Kürzlich konnten wir zeigen, dass hepatische iNKT-Zellen den Chemokinrezeptor CXCR6 nutzen, um in der geschädigten Leber zu akkumulieren und so die Entzündung aufrechterhalten. Daher postulieren wir, dass CXCR6-abhängige iNKT-Zellen einen neuartigen Mechanismus darstellen, um Hepatokarzinogenese in vivo zu limitieren. Tatsächlich entwickeln Cxcr6-defiziente Mäuse im DEN-Modell vermehrt Lebertumore [eigene unpublizierte Daten]. Dieses Projekt soll untersuchen (i) die funktionelle Rolle der CXCR6-abhängigen iNKT-Zellakkumulation beim Entzündungs-induzierten vs. Entzündungs-induzierenden Leberzellkarzinoms (drei HCC-Modelle); (ii) die zellulären Mechanismen der anti- oder pro-tumoralen iNKT-Zellantwort (Knochenmarkstransplantation, adoptiver Transfer); (iii) die molekularen Mechanismen der iNKT-Zellen in der Hepatokarzinogenese (Interaktionen zwischen iNKT-Zellen und Makrophagen); (iv) therapeuti-sche Interventionsmöglichkeiten gegen iNKT-Zellen beim Leberzellkrebs in vivo (Verwendung von alpha-Gal-Cer, anti-CXCL16 und rekombinantes CXCL16); und (v) die Translation (CXCR6, iNKT-Zellen) zur Hepatokarzino-genese des Menschen. Im Rahmen dieses Projektes werden wir untersuchen, ob eine Modulation der hepatischen iNKT-Zellakkumulation via CXCR6 einen neuen Ansatzpunkt für die Prävention und Behandlung von Leberzellkrebs darstellen kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen