Analyse der neurovaskulären Einheit im PKD Modell - Implikationen für die retinale Vasoregression
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Projekt hatte zum Ziel, zum einen die histologisch gewonnenen morphologischen Daten im Modell der Ziliopathie-induzierten Retinadegeneration (PKD-Modell) mit in vivo Untersuchungen zu vergleichen, und b. gezielte die Einzelkomponenten der neurovaskulären Einheit (NVE) zu modulieren und den Effekt auf die Mikrogefäßdegeneration (Vasoregression) zu analysieren. Die NVU wird bei der Neurodegeneration komplexen Veränderungen ausgesetzt, die zur Vasoregression führt. Der Erhalt von Blutgefäßen bzw. deren intraretinaler Neuaufbau hat für die neurosensorische Retina erhebliche Konsequenzen. Als erstes, wichtiges Ergebnis wurde gezeigt, daß es mit hoher Präzision gelingt, durch ein nichtbelastendes optisches Verfahren (OCT) Schichtdicke der Retina zu messen. Diese Methode ergab eine präzise Übereinstimmung mit den bekannten feingeweblichen Analysen im Zeitverlauf, sogar mit weniger Fehlerbreiten. In Kombination mit der Retinafunktionsmessung (ERG) kann frühzeitig eine Abschätzung von Therapieeffekten erfolgen. Ein weiteres Ziel des Antrages war die Frage, ob durch Microgliaelimination ein Gefäßschutz vermittelt werden kann. Wir stellten fest, daß mit den gewählten Methoden (Clodronat-beschichtete Liposomen) keine Verminderung der Microglia erreicht wurde, sondern dass die vorhandenen Zellen aktiviert wurden. Entgegen der Mutmaßung, daß Microgliaaktivierung schädlich für Blutgefäße sein müsse, beobachteten wir eine Verminderung der geschädigten Gefäße. Wir können einige Faktoren als möglich Kandidaten für eine Neuroprotektion in diesem Modell vorschlagen. Als drittes Ziel des Antrages untersuchten wir die Rolle der Gliaaktivierung auf die Mikrogefäßschädigung. In Voruntersuchungen war in aktivierter Müllerglia ein Enzymsystem aufgefallen, dessen zentrale Rolle sowohl in der Entwicklung von Blutgefäßen in der Retina als auch bei anderen Retinaerkrankungen bekannt war bzw. untersucht wurde. Im Konsortium mit führenden Instituten auf dem Gebiet der Gefäßsignalgebung und der forschenden Pharmaindustrie wurde die Funktion der löslichen Epoxidhydrolase bei der Aktivierung/Polarisierung der Mikroglia und dem Verlust von Perizyten im PKD Modell charakterisiert, wichtige Metabolite identifiziert und durch spezifische kleinmolekulare Inhibitoren das therapeutische Konzept etabliert. Das vierte Ziel basierte auf der im Diabetesmodell gewonnenen Erkenntnis, daß fast alle Zellen der Retina einen Rezeptor für EPO besitzen, und daß es möglich ist, in suberyhtropoietischer Dosierung längere Zeit zu behandeln und Effekte an der Retina zu erzielen. Wir untersuchten vergleichend die Gabe von EPO und ein Epo-Peptid, das als „innate repair receptor“ Agonist (Cibenetide) bei einer Reihe von vor allem neurologischen Erkrankungen in klinischer Prüfung ist. Beide Therapien verhinderten den Untergang von Retinakapillaren vergleichbar stark; EPO hatte auch auf die Neuroglia und die Glia günstige Auswirkungen, sodaß die Hypothese des Schutzes der neurovaskulären Einheit durch EPO vollständig bestätigt werden konnte. Als letztes Ziel untersuchten wir die Effekte von Stammzellen aus Fettgewebe (ADSC) auf die Vasoregression. Entgegen der Hypothese eines möglichen Zellersatzes wurden verschiedene deletäre Auswirkungen des Zellersatzes beobachtet: Linsentrübungen, verstärkter Gefäßschaden und retinale Entzündung. Insgesamt geben diese Daten zumindest im gewählten Modell unter den beschriebenen Voraussetzungen Anlass zu einer kritischen Einschätzung des Zellersatzes bei degenerativen Retinaerkrankungen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- CD74 indicates microglial activation in experimental diabetic retinopathy and exogenous methylglyoxal mimics the response in normoglycemic retina. Acta Diabetol. 2014 Oct;51(5):813-21
Wang J, Lin J, Schlotterer A, Wu L, Fleming T, Busch S, Dietrich N, Hammes HP
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00592-014-0616-9) - Systemic treatment with erythropoietin protects the neurovascular unit in a rat model of retinal neurodegeneration. PLoS One. 2014 Jul 11;9(7):e102013
Busch S, Kannt A, Kolibabka M, Schlotterer A, Wang Q, Lin J, Feng Y, Hoffmann S, Gretz N, Hammes HP
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0102013) - Impaired Purinergic Regulation of the Glial (Müller) Cell Volume in the Retina of Transgenic Rats Expressing Defective Polycystin-2. Neurochem Res. 2016 Jul;41(7):1784-96
Vogler S, Pannicke T, Hollborn M, Kolibabka M, Wiedemann P, Reichenbach A, Hammes HP, Bringmann A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s11064-016-1894-0) - Inhibition of soluble epoxide hydrolase prevents diabetic retinopathy. Nature. 2017 Dec 14;552(7684):248-252
Hu J, Dziumbla S, Lin J, Bibli SI, Zukunft S, de Mos J, Awwad K, Frömel T, Jungmann A, Devraj K, Cheng Z, Wang L, Fauser S, Eberhart CG, Sodhi A, Hammock BD, Liebner S, Müller OJ, Glaubitz C, Hammes HP, Popp R, Fleming I
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature25013) - Diabetic retinopathy: hyperglycaemia, oxidative stress and beyond. Diabetologia. 2018 Jan;61(1):29-38
Hammes HP
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00125-017-4435-8) - Human adipose tissue-derived stromal cells act as functional pericytes in mice and suppress high-glucose-induced proinflammatory activation of bovine retinal endothelial cells. Diabetologia. 2018 Nov;61(11):2371-2385
Hajmousa G, Przybyt E, Pfister F, Paredes-Juarez GA, Moganti K, Busch S, Kuipers J, Klaassen I, van Luyn MJA, Krenning G, Hammes HP, Harmsen MC
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00125-018-4713-0) - Mesenchymal stromal/stem cells as potential therapy in diabetic retinopathy. Immunobiology. 2018 Dec;223(12):729-743
Fiori A, Terlizzi V, Kremer H, Gebauer J, Hammes HP, Harmsen MC, Bieback K
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.imbio.2018.01.001) - The Pericytic Phenotype of Adipose Tissue-Derived Stromal Cells Is Promoted by NOTCH2. Stem Cells. 2018 Feb;36(2):240-251
Terlizzi V, Kolibabka M, Burgess JK, Hammes HP, Harmsen MC
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/stem.2726)
