600 MHz NMR-Spektrometerkonsole incl. Kryo-Probenkopf
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Publizierte Forschungsergebnisse der AG Gmeiner der letzten drei Jahre, repräsentative Projekte aus der Medizinischen Chemie mit dem Schwerpunkt Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR): Synthese und biologische Evaluation neuartiger Muskarin bzw. Dopamin-Rezeptorliganden mit funktioneller Selektivität entweder für den G-Protein vermittelten Signaltransduktionsweg oder für die Rekrutierung von ß-Arrestin. - Muskarin-Rezeptor-Antagonisten mit M3-Selektivität. - Neuentwicklung von Opioidanalgetika ohne atemdepressive Wirkung (mit Patentierung und kommerzieller Weiterverfolgung). - Herstellung von dimeren Liganden mit Selektivität für Dopaminrezeptor D2/Neurotensin Rezeptor 1-Dimere. - Tumortherapeutika auf der Basis von „Drug-Targeting“, vermittelt über den Neurotensin-Rezeptor-Subtyp NTS1 (patentiert). - Synthese von irreversibel bindenden Liganden des NTS1 und von Dopaminrezeptoren. Die mit Hilfe der NMR-Spektroskopie charakterisierten Verbindungen werden in zahlreichen lokalen, nationalen und internationalen Kooperationen genutzt und führten zu Publikationen in angesehenen Journalen wie Nature, Nature Communications, PNAS, und Journal of Medicinal Chemistry. Das NMR-Gerät wird hierbei für die Strukturaufklärung bzw. -bestätigung der zum Teil komplexen, neu synthetisierten, organischen Verbindungen verwendet. Es handelt sich einerseits um klassische „small molecules“, andererseits um Peptide, Peptidkonjugate bzw. Konjugate mit Fluoreszenzfarbstoffen mit hohen molekularen Massen. Diese Substanzen dienen als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren und werden, oft als sehr kleine Substanzmengen, mit Hilfe von 1H- und 13C-NMR-Spektroskopie (DEPT-Q), selektivem NOE, selektivem TOCSY, COSY und 2D-Techniken für die Korrelation von 1H- und 13C-Atomen, z.B. HSQC und HMBC, vermessen. Speziell für die Strukturaufklärung oder für die Ermittlung von Konformationen sind gut aufgelöste Multipletts für die Messung von Kopplungskonstanten sehr wichtig. Für die Messung von selektivem NOE oder TOCSY ist eine geringe Linienbreite für eine selektive Einstrahlung unabdingbar, um unerwünschte Artefakte möglichst auszuschließen. Weiterhin ist die sehr hohe Empfindlichkeit der Messung bei hohem Feld gerade für kleine Substanzmengen von einem entscheidenden Vorteil, speziell bei der Aufnahme von 13C-NMR-Spektren. Weiterhin erfolgen Messungen für die benachbarte Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Markus Heinrich, für die AG von Frau Prof. Dr. Pischetsrieder (Lehrstuhl für Lebensmittelchemie) und für die Kooperationspartner der Nuklearmedizinischen Klinik (Prof. Dr. Olaf Prante, Professur für Molekulare Bildgebung und Radiochemie, FAU Erlangen-Nürnberg), die ebenfalls zu gemeinsamen Publikationen führten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Development of Covalent Ligand–Receptor Pairs to Study the Binding Properties of Nonpeptidic Neurotensin Receptor 1 Antagonists. ACS Chemical Biology, 11(4), 869-875.
Kling, Ralf C.; Plomer, Manuel; Lang, Christopher; Banerjee, Ashutosh; Hübner, Harald & Gmeiner, Peter
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Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects. Nature, 537(7619), 185-190.
Manglik, Aashish; Lin, Henry; Aryal, Dipendra K.; McCorvy, John D.; Dengler, Daniela; Corder, Gregory; Levit, Anat; Kling, Ralf C.; Bernat, Viachaslau; Hübner, Harald; Huang, Xi-Ping; Sassano, Maria F.; Giguère, Patrick M.; Löber, Stefan; Scherrer, Grégory; Kobilka, Brian K.; Gmeiner, Peter; Roth, Bryan L. & Shoichet, Brian K.
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Structure-guided development of heterodimer-selective GPCR ligands. Nature Communications, 7(1).
Hübner, Harald; Schellhorn, Tamara; Gienger, Marie; Schaab, Carolin; Kaindl, Jonas; Leeb, Laurin; Clark, Timothy; Möller, Dorothee & Gmeiner, Peter
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Discovery of G Protein-Biased Dopaminergics with a Pyrazolo[1,5-a]pyridine Substructure. Journal of Medicinal Chemistry, 60(7), 2908-2929.
Möller, Dorothee; Banerjee, Ashutosh; Uzuneser, Taygun C.; Skultety, Marika; Huth, Tobias; Plouffe, Bianca; Hübner, Harald; Alzheimer, Christian; Friedland, Kristina; Müller, Christian P.; Bouvier, Michel & Gmeiner, Peter
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Hydroxy-Substituted Heteroarylpiperazines: Novel Scaffolds for β-Arrestin-Biased D2R Agonists. Journal of Medicinal Chemistry, 60(11), 4693-4713.
Männel, Barbara; Dengler, Daniela; Shonberg, Jeremy; Hübner, Harald; Möller, Dorothee & Gmeiner, Peter
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Structure-Based Design and Discovery of New M2Receptor Agonists. Journal of Medicinal Chemistry, 60(22), 9239-9250.
Fish, Inbar; Stößel, Anne; Eitel, Katrin; Valant, Celine; Albold, Sabine; Huebner, Harald; Möller, Dorothee; Clark, Mary J.; Sunahara, Roger K.; Christopoulos, Arthur; Shoichet, Brian K. & Gmeiner, Peter
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Preparation of lutetium complex DOTA derivs. for diagnosis, treatment and prevention of neurotensin receptorrelated conditions. WO 2018024789 A1 20180208, PCT Int. Appl.
Olaf Prante, Torsten Kuwert, Peter Gmeiner, Ashutosh Banerjee & Simone Maschauer
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Structure-guided development of selective M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists. Proceedings of the National Academy of Sciences, 115(47), 12046-12050.
Liu, Hongtao; Hofmann, Josefa; Fish, Inbar; Schaake, Benjamin; Eitel, Katrin; Bartuschat, Amelie; Kaindl, Jonas; Rampp, Hannelore; Banerjee, Ashutosh; Hübner, Harald; Clark, Mary J.; Vincent, Sandra G.; Fisher, John T.; Heinrich, Markus R.; Hirata, Kunio; Liu, Xiangyu; Sunahara, Roger K.; Shoichet, Brian K.; Kobilka, Brian K. & Gmeiner, Peter
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Hybridization of β-Adrenergic Agonists and Antagonists Confers G Protein Bias. Journal of Medicinal Chemistry, 62(10), 5111-5131.
Stanek, Markus; Picard, Louis-Philippe; Schmidt, Maximilian F.; Kaindl, Jonas M.; Hübner, Harald; Bouvier, Michel; Weikert, Dorothée & Gmeiner, Peter
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Selective Functionalization of Graphene at Defect‐Activated Sites by Arylazocarboxylic tert‐Butyl Esters. Angewandte Chemie International Edition, 58(11), 3599-3603.
Halbig, Christian E.; Lasch, Roman; Krüll, Jasmin; Pirzer, Anna S.; Wang, Zhenping; Kirchhof, Jan N.; Bolotin, Kirill I.; Heinrich, Markus R. & Eigler, Siegfried
