Sfrp5 und Wnt5a: Neue Regulatoren der Zytokinfreisetzung und der Insulinwirkung über den nicht-kanonischen Wnt-Signalweg in primären humanen Adipozyten und Hepatozyten?

• Antragstellerin: Dr. Maren Carstensen-Kirberg
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269982020

Secreted frizzled-related protein (Sfrp)5 hemmt das wingless-type MMTV integration site Familienmitglied Wnt5a, das den nicht-kanonischen Wnt-Signalweg aktiviert. Sfrp5 und Wnt5a beeinflussen die Pathogenese des Typ-2-Diabetes (T2D) in präklinischen Studien. Jedoch sind die Daten aus Mäusen nicht auf den Menschen übertragbar. In der Maus wirkte Sfrp5 anti-inflammatorisch und verbesserte die Insulinsensitivität, während sich Wnt5a gegenteilig verhielt. Im Menschen zeigten Sfrp5 und Wnt5a eine komplexere Interaktion mit Inflammation und Metabolismus. Dieses Projekt dient daher zur Aufklärung des Einflusses des Proteinduos auf diabetes-assoziierte Prozesse und das Risiko für T2D im Menschen.Ich stelle die Hypothese auf, dass Adipositas die Freisetzung von Sfrp5 und Wnt5a in die Zirkulation verändert. Von dort gelangen beide Proteine zu Insulin-Zielgeweben und beeinflussen die Zytokinfreisetzung sowie den insulin-sensitiven Glukose- und Energiemetabolismus. Der zugrundeliegende Mechanismus basiert auf dem nicht-kanonischen Wnt-Signalweg, da 5 Mitglieder dieses Signalweges die Zytokinfreisetzung und/oder Insulinresistenz regulieren: JNK, PKC, NFAT, NFkappaB und CREB. Das Verhältnis von Sfrp5 zu Wnt5a bestimmt den Aktivierungszustand dieses Signalweges und dadurch das T2D-Risiko. Ich überprüfe die Hypothese auf drei verschiedenen Niveaus, was eine translationale Analyse der Rolle von Sfrp5 und Wnt5a in der Pathogenese des T2D ermöglicht:Meine erste Analyse basiert auf einer klinischen Studie, um den Einfluss von Adipositas und Gewichtsverlust auf die Regulation von Sfrp5 und Wnt5a zu bestimmen (1. Ziel). Ich messe die Konzentration von Sfrp5 und Wnt5a im Serum und in Insulin-Zielgeweben wie Leber, Skelettmuskel und Fett, die schlanken und adipösen Teilnehmern der Bariatrix-Studie vor und nach einer abdominalen Operation entnommen werden. In meiner zweiten Analyse untersuche ich auf zellulärer Ebene in vitro, inwiefern und durch welche Komponenten des nicht-kanonischen Wnt-Signalweges ein Ungleichgewicht von Sfrp5 und Wnt5a das Sekretionsmuster und den insulin-sensitiven Glukose- und Energiemetabolismus in primären humanen Fett- und Leberzellen beeinflusst (2./3. Ziel). Meine dritte Analyse schließt eine epidemiologische Kohortenstudie ein, in der ich den prädiktiven Wert von systemischen Sfrp5- und Wnt5a-Spiegeln für den inzidenten T2D in einer prospektiven populations-basierten Studie quantifiziere (4. Ziel). Dafür werde ich Baseline-Konzentrationen von Sfrp5 und Wnt5a in Serumproben von etwa 1000 gut phänotypisierten Teilnehmern der KORA-Studie messen und diese Ergebnisse mit dem T2D-Status nach einer 7-jährigen Nachbeobachtungszeit in Beziehung setzen. Dieses Projekt klärt die bisher unklare Beziehung zwischen Sfrp5/Wnt5a, nicht-kanonischem Wnt-Signalweg und T2D im Menschen auf. Tiefere Einblicke in diese Interaktionen ermöglicht die Identifizierung neuer therapeutischer Angriffspunkte für die Prävention und Behandlung des T2D.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen