Gewebespezifität von Krebs: Zusammenhang zwischen den Verknüpfungsmustern von molekularen Netzwerken in verschiedenen Geweben und den Mutationsprofilen verschiedener Krebstypen

• Antragsteller: Dr. Martin Schaefer
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 270466608

Genetische Erkrankungen betreffen üblicherweise nur eine Teilmenge aller Gewebe im menschlichen Körper, auch wenn die verantwortlichen Gene im gesamten Körper exprimiert werden. Viele dieser Krankheiten beeinträchtigen die Funktion von Signalwegen. Krebs beispielsweise modifiziert die Aktivität von Zellwachstum- und Apoptose-Signalwegen. Signalwege sind nicht statisch sondern zeigen unterschiedliche Verknüpfungs- und Aktivierungsmuster in verschiedenen Geweben. Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, wie gewebespezifische Unterschiede in Signalwegen dazu beitragen, dass Zellen mit unterschiedlichem Gewebeursprung verschieden auf die gleiche Mutation reagieren.Signalwege bestehen aus kontrollierten Kaskaden von Protein-Protein-Interaktionen (PPI). Eine Voraussetzung für das Verständnis der gewebespezifischen Funktion von Signalwegen ist das Wissen, welche PPI in welchem Gewebe realisiert ist. Da gezeigt wurde, dass alternatives Spleißen und Proteinabundanz wichtige Faktoren für das Zustandekommen einer PPI in einem Gewebe sind, werden wir zunächst ein Modell entwickeln, das auf der Grundlage von Transkriptom-Sequenzierungs- und Proteomikdaten aus verschiedenen humanen Geweben vorhersagt, in welchen Geweben gemessene PPI realisiert sind. Wir werden mit Hilfe eines Massenspektrometers die Gewebespezifität von einigen Interaktionen validieren, um zu zeigen, dass unser Ansatz korrekt gewebespezifische PPI vorhersagt.Anschließend werden wir die gewebespezifischen PPI Netzwerke benutzen, um gewebespezifische Signalwegskomponenten vorherzusagen. Dazu werden wir auch die gewebespezifische Verteilungen von Mutationen in verschiedenen Typen von Krebs untersuchen und in unsere Vorhersage mit einbeziehen. Die zugrunde liegende Annahme ist, dass Mutationen, die nur in Krebstypen vorkommen, die mit bestimmten Geweben assoziiert sind, Gene betreffen, die eine gewebespezifische Funktion ausüben. Daher lässt sich das Ziel der Rekonstruktion von gewebespezifischen Signalwegen mit Mitteln der mathematischen Optimierung adressieren: welche gewebespezifischen Subnetzwerke erklären die beobachtete Verteilung von Mutationen am besten? So lassen sich simultan die Vorhersage von gewebespezifischen Signalwegskomponenten und Identifikation von Mechanismen, die erklären, warum Zellen aus verschiedenen Geweben unterschiedlich auf Mutationen reagieren, adressieren. Wir werden unsere Beobachtungen wieder experimentell validieren, in dem wir zeigen, dass die identifizierten Signalwegskomponenten die Aktivität von Signalwegen in verschiedenen Zelltypen unterschiedlich modifizieren und Krebs-assoziierte Phänotypen in gewebespezifischer Weise auslösen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Spanien
• Gastgeber: Professor Dr. Luis Serrano