Evaluierung von auf humanen Adenoviren basierenden Vektoren für die Immunisierung unter Berücksichtigung von Seroprävalenz, Immunogenität und Auswirkungen prä-existierender Immunität

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Wibke Bayer
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 270977589

Adenovirus-basierte Vektoren sind wichtige Werkzeuge der experimentellen Impfstoffentwicklung, allerdings kann ihre Anwendung im Menschen problematisch sein, wenn die Vektoren, wie in der Vergangenheit üblich, auf hoch-prävalenten Adenovirus-Typen wie Ad5 basieren. Es sind daher bereits in der Vergangenheit einige Anstrengungen unternommen worden, alternative Vektoren zu entwickeln. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass eine prä-existierende Immunität gegen den Adenovirus-Vektor rasch zu einer Einschränkung von Transgen-spezifischen CD8+ T-Zell-Antworten führt, aber durchaus einen positiven Einfluss auf die Induktion von Transgen-spezifischen Antikörper-Antworten haben kann. In Vorarbeiten haben wir bereits die Reaktivität von 245 humanen Seren einer Studenten-Kohorte auf die Antikörper-Reaktivität gegen 30 humane Adenovirus-Typen im Vergleich zu Ad5 untersucht. Es ist uns hierbei gelungen, einige Adenovirus-Typen mit im Vergleich zu Ad5 deutlich geringerer Seroprävalenz zu identifizieren. In dem nun vorgeschlagenen Projekt sollen 10 auf Grund ihrer niedrigen Seroprävalenz ausgewählte humane Adenovirus-Typen auf ihre Eignung als Impfvektoren hin untersucht werden. Zunächst soll in Mausversuchen die Antikörper- und CD8+ T-Zell-Antwort gegen die Viren bestimmt werden, hierbei soll auch die Kreuzreaktivität der Immunantworten analysiert werden. Im weiteren Verlauf sollen Friend Virus Gag-kodierende Vektoren zunächst in vitro auf ihre Fähigkeit hin untersucht werden, CD8+ T-Zell-Proliferation zu induzieren und Antigen-präsentierende Zellen zu aktivieren, die besten Vektoren sollen dann auch in vivo eingesetzt werden um die Induktion von CD8+ T-Zell-Antworten und den vermittelten Schutz vor einer nachfolgenden Friend-Virus-Infektion zu analysieren. Es sollen weiterhin die Hypothesen überprüft werden, dass der genomische Gehalt an stimulatorischen TLR-Motiven oder Kapsid-Proteine ausschlaggebend für die Immunogenität eines Adenovirus-Typs sind. Im letzten Projektteil sollen Untersuchungen zeigen, welche Mechanismen der durch Präimmunität gesteigerte Antikörper-Antwort zu Grunde liegen, und in abschließenden Experimenten soll in Mäusen eine „Kohorten-ähnliche“ Prä-Immunität erzeugt werden, um die Effektivität der neuen Adenovirus-basierten Vektoren unter realistischen Bedingungen der Prä-Immunität zu evaluieren.Wir erwarten, dass die Ergebnisse der hier vorgeschlagenen Experimente wertvolle Erkenntnisse für die Entwicklung neuer effektiver Adenovirus-basierter Vektoren für die Impfstoffentwicklung liefern werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen