Regulation von Anpassungen des Krebszellstoffwechsels durch die UPRmt

• Antragstellerin: Dr. Anna Schulz
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 271003040

Krebszellen sind neben der Atmung stark auf Glykolyse angewiesen, deren glykolytische Zwischenprodukte eine schnelle Zellteilung begünstigen. Die Mechanismen und Bedingungen, die zu dieser Stoffwechselanpassung beitragen, sind jedoch unbekannt. Unser Labor erforscht wie Zellen ihre Transkription anpassen, um bei mitochondrialer Dysfunktion ihr Überleben zu gewährleisten. Das Labor hat kürzlich den Transkriptionsfaktor ATFS-1 in C. elegans identifiziert, der über die Importeffizienz mitochondrialer Proteine reguliert wird und bei mitochondrialer Dysfunktion oder Stress eine Anzahl von mitochondrialen protektiven Genen induziert; eine Signalantwort, die als mitochondriale Antwort auf ungefaltete Proteine (engl: mitochondrial unfolded protein response, UPRmt) bekannt ist. Unter den von ATFS-1 regulierten Genen sind mitochondriale Chaperone, Proteasen und die Antioxidant-Maschinerie. Bemerkenswert und von zentraler Bedeutung für diesen Antrag ist, dass ATFS-1 auch alle glykolytischen Gene induziert und damit vermutlich eine Anpassung des Energiestoffwechsels hin zur Glykolyse herbeiführt, wenn die Aktivität von Mitochondrien verringert ist. Vermutlich hat sich dieser Ausgleich des Energiedefizits durch die UPRmt entwickelt, um die Reparatur von Mitochondrien und das Überleben von Zellen zu unterstützen, die mitochondrialem Stress ausgesetzt sind. Unser Labor hat kürzlich ATF5 entdeckt, das humane Ortholog von ATFS-1, dessen Regulation in höheren Eukaryoten und Aufgabe in der Physiologie von Krebszellen jedoch unklar ist. Wir werden Zelllinien mit intakter Mitochondrien-Funktion verwenden, um die Regulation von ATF5 weiter aufzuklären und um herauszufinden, welche Stoffwechselwege durch ATF5 während mitochondrialem Stress reguliert werden. Da mitochondriale Dysfunktion in einer Vielzahl von Krebsarten vorkommt, werden wir in diesen Krebszelllinien mit immanenter mitochondrialer Dysfunktion die Regulation der UPRmt untersuchen und ermitteln, wie ATF5 Respiration und Glykolyse koordiniert, um das Überleben von Krebszellen zu begünstigen. Wir erwarten, dass neue Erkenntnisse über eine durch mitochondriale Dysfunktion verursachte Anpassung des Krebszellstoffwechsels zukünftige Therapien anregen könnten.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Cole Haynes, Ph.D.