Pyrroloquinolin Alkaloide aus marinen Bakterien als irreversible Kinase Inhibitoren

• Antragstellerin: Dr. Daniela Reimer
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Biochemie ; Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 271439282

Naturstoffe spielen in der Entdeckung und Entwicklung von Medikamenten eine wichtige Rolle. Die kürzlichen Arzneimittelzulassungen in der Krebstherapie heben Naturstoffe aus marinen Organismen als eine vielversprechende Quelle für neue Leitstrukturen hervor. Proteinkinasen, Regulatoren in der zellulären Signalübertragung, haben sich zu einer wichtigen Gruppe von Wirkstoffen in der Bekämpfung von Krebs entwickelt. Irreversible Proteinkinaseinhibitoren binden im aktiven Zentrum nahe der ATP Bindetasche kovalent an eine nukleophile Aminosäure wie z.B. Cystein. Diese spezifischen Cystein Reste unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Position in der Primärsequenz in den einzelnen Kinaseklassen und im Vergleich mit anderen Inhibitorklassen weisen somit kovalente Inhibitoren einen hohen Grad an Selektivität und Wirksamkeit auf. Um eine mögliche Toxizität durch unspezifische Bindung der Inhibitoren an andere Cysteinreste oder ATP Bindetaschen zu verhindern und eine optimale Bindung zu gewährleisten, leisten bei der Wirkstoffentwicklung ein exakter Grad an Elektrophilität und die korrekte Orientierung der strukturell relevanten funktionellen Gruppen einen großen Anteil.Pyrroloquinolin Alkaloide aus marinen Organismen wie unteranderem Lymphostin wurden als mögliche Kinase Inhibitoren beschrieben. Obwohl verschiedene Proteintargets für Lymphostin wie die Lymphozyt Kinase Lck, Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) und mTOR (mammalian target of rapamycin) identifiziert wurden, ist der genaue Wirkmechanismus als Kinaseinhibitor noch unbekannt.Da das menschliche Genom 518 Kinasen umfasst und die Entwicklung von Lymphostin zu einem Wirkstoff einen hohen Grad an Kinaseselektivität benötigt, würde ein umfassendes Bild der Kinaseinhibition wichtige Informationen liefern. Aus diesem Grund, sollen in diesem Forschungsprojekt, verschiedene Lymphostin Derivate, die sich aus Lymphostin und den strukturell verwandten Ammosamiden zusammensetzen, untersucht werden. Semi- und Totalsynthese der natürlichen und nicht-natürlichen Derivate in Kombination mit Affinitäts- und Fluoreszenz Proben erlaubt die Identifizierung potentieller Proteintargets. Kinase und Zell-basierte Bioassays ermöglichen das Potential dieser Derivate als Krebswirkstoffe zu erforschen. Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR) und Untersuchungen des Wirkungsmechanismus sollten die Hypothese, dass diese Stoffe als elektrophile Naturstoffe agieren, unterstützen. Es wird erwartet, dass sich der Lymphostin Naturstoff als ein irreversibler kompetitiver Inhibitor von ATP erweist.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Connor Hughes Chambers, Ph.D.