First-Stage Genome Wide Association Study (GWAS) of Lymphatic Filariasis Pathology

• Antragsteller: Dr. Kenneth Pfarr, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 271596474

In Entwicklungsländern sind etwa 120 Millionen Menschen mit Filarien infiziert. Sie können zu einer lymphatischen Filariose führen, die die WHO zu einer der most neglected diseases zählt. Die Mehrzahl Infizierter entwickeln keine oder allenfalls milde Symptome mit wiederholt auftretendem Fieber. Demgegenüber entwickelt ein Teil der Infizierten ein schwerwiegendes Krankheitsbild, das durch das Leitsymptom eines Lymphödems (LE) oder einer Hydrozele gekennzeichnet ist. Infolge der Infektion bilden etwa 7% aller Infizierten eine LE und etwa 30-50% aller infizierten Männer eine Hydrozele aus. Dabei ist sowohl die LE als auch die Hydrozele negativ mit der Anzahl von Filarien im Körper korreliert. Daher wird vermutet, dass beide Krankheiten im Rahmen der Immunabwehr gegen den Parasiten auftreten und Ausdruck einer Inflammation sind. Der genetischen Variabilität des Wirtes scheint dabei ursächlich Bedeutung zu zukommen. Entsprechend konnten formalgenetische Untersuchungen übereinstimmend zeigen, dass die Filarieninfektionen, die Filarienzahl im Körper und die Ausbildung einer LE und Hydrozele familiär gehäuft sind. Einige der genetischen Wirtsfaktoren, die der lymphatischen Filariose ursächlich zugrunde liegen, konnten bereits identifiziert werden. So konnte unsere Arbeitsgruppe eine signifikante Assoziation zwischen dem Vorhandensein von Filarienlarven im peripheren Blut und einer genetischen Variante nachweisen, die im Transforming Growth Factor-beta1 zum Aminosäureaustausch Leu/Pro an Position 10 führt. Zudem konnten wir im Rahmen einer anderen Assoziationsstudie nachweisen, dass eine Genvariante im Vascular Endothelial Growth Factor-A ein Risikofaktor für die Hydrozele ist. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass die Aufklärung der genetischen Ursachen der lymphatischen Filariose vertiefte Einblicke in die Pathophysiologie dieser Erkrankung ermöglichen. Dies wird für die Identifikation neuer therapeutischer Targets und Biomarker für die Progression und Prävention von großer Bedeutung sein. Mit dem Ziel, weitere genetische Risikofaktoren für die lymphatische Filariose zu identifizieren, möchten wir eine Stufe-1 genomweite Assoziationsstudie (GWAS) an einem Fall-Kontrollkollektiv aus Ghana durchführen. Unsere gegenwärtige Biobank umfasst DNA-Proben von 1.600 Infizierten mit/ohne lymphatischer Filariose. Dieses Kollektiv wurde den bisherigen genetischen Assoziationsanalysen zugrunde gelegt (s. oben). Für die geplante Stufe-1 GWAS möchten wir nun zusätzliche 1.200 Patienten mit lymphatischer Filariose und 1.200 Infizierte ohne lymphatische Filariose rekrutieren. Damit wird das Gesamtkollektiv der GWAS 2.000 Patienten mit lymphatischer Filariose und 2.000 infizierte Personen ohne lymphatische Filariose umfassen. Zudem möchten wir eine Biobank mit mononukleären Zellen (PBMCs) von infizierten Personen aufbauen. Zukünftig soll sie die funktionelle Charakterisierung identifizierter Risikovarianten ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Ghana
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Achim Hoerauf; Professor Dr. Johannes Schumacher
• ausländischer Mitantragsteller: Professor Dr. Alex Yaw Debrah, Ph.D.