Bedeutung zirkulierender Fibrozyten für die hepatische Fibrogenese, Fibrolyse und Regeneration

• Antragstellerin: Professorin Dr. Elke Roeb
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Pathologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 271736064

Zirkulierende Fibrozyten (FZ) hämatopoetischen Ursprungs sind an fibrogenen Prozessen in vielen Organen beteiligt. Wir haben gezeigt, dass FZ die chronisch geschädigte Leber infilt-rieren und dort zu fibrogenen Myofibroblasten differenzieren. Weiterhin ist bekannt, dass Zellen der myelo-monozytären Linien aus dem Knochenmark (KM) aktiv am Reparaturpro-zess bei Leberfibrose beteiligt sind. Bei der hepatischen Fibrolyse wurde in FZ die Sekretion von Matrix Metalloproteinasen (MMPs) nachgewiesen. Unklar ist wie hoch der Einfluss der FZ auf die hepatische Fibrogenese und Regeneration ist und ob eine selektive FZ-Ablation eine therapeutische Option für die Fibrose darstellt. Wir möchten die Bedeutung zirkulieren-der FZ für die hepatische Fibrogenese und Regeneration in unterschiedlichen Fibrosemodel-len charakterisieren, quantifizieren, sowie das therapeutische Potential einer FZ-Modulation herausarbeiten. Hierzu wird KM von GFP-Mäusen, die transgen für Herpes simplex Virus Thymidinkinase/Ganciclovir unter Kontrolle eines Kollagen Typ I Promotors sind, in bestrahl-te Mäuse mit spontaner (Abcb4-/-) bzw. induzierter (TAA) hepatischer Fibrogenese transplan-tiert (Tx). Die selektive FZ-Ablation durch Ganciclovir wird in vivo und in vitro auf ihr thera-peutisches Potential hin untersucht. Darüber hinaus soll im Rahmen eines translationalen Ansatzes der Effekt eines IL-4 und IL-13 Knockouts auf die FZ analysiert werden. Neben der Analyse des direkten Effektes der FZ-Ablation auf die Leberpathologie (Grading, Staging) steht die Untersuchung von parakrinen Signalwegen (Chemokine, Zytokine, Wachstumsfak-toren, 5-LO-Leukotriene und Prostaglandine) an. Die genannten Maus-Modelle sind in unse-rer AG etabliert. Unsere Ergebnisse werden zellbiologisches Verständnis, Therapie, Diag-nostik und Prophylaxe der hepatischen Fibrogenese beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Privatdozent Martin Roderfeld, Ph.D.