Validierung proteomischer Signaturen zur in vitro Diagnose von primären Lymphomen des Zentralen Nervensystems

• Antragsteller: Professor Dr. Uwe Schlegel; Professor Dr. Kai Stühler
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 271981689

Gegenstand des beantragten Forschungsprojekts ist die umfassende Validierung von durch uns in Vorexperimenten identifizierten Proteinbiomarkern anhand der in Deutschland größten Biomaterialbank für Liquor cerebrospinalis Proben von Patienten mit primären ZNS Lymphomen (PZNSL). Ziel ist es, mit Hilfe dieser Marker eine gering invasive Diagnose von PZNSL durch die Liquoranalytik zu ermöglichen. Primäre ZNS Lymphome machen etwa 2 bis 3% aller primären Hirntumoren aus und betreffen zum größten Teil Patienten zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr. Bei den PZNSL handelt es sich um extranodale Lymphome, welche zu mehr als 95% zu den hochmalignen Non-Hodgkin Lymphomen vom B-Zell-Typ gehören und dem diffusen großzelligen Typ zugeordnet werden. Die Prognose war vor dem Einsatz Methotrexat-basierter Chemotherapieprotokolle ungünstig und wurde nicht zuletzt durch Therapieentwicklungen in Deutschland wesentlich verbessert. Eine frühe und eindeutige Diagnosestellung ist wichtig, da PZNSL schnell wachsen und Patienten durch schwerste neurologische Beeinträchtigung in eine ungünstige therapeutische Ausgangssituation geraten können. Dabei ist der umgehende Einsatz wirksamer Therapien heute für einen Teil der Patienten wahrscheinlich sogar kurativ. Die sichere differenzialdiagnostische Unterscheidung der PZNSL von anderen Tumorerkrankungen und von entzündlichen Erkrankungen des Gehirns stellt die wichtigste Grundlage für die Therapieplanung dar und wird heute mit wenigen Ausnahmen durch die morphologischen Beurteilung und immunhistochemische Analyse von Gewebebiopsien getroffen. Bei der Durchführung von Gewebebiopsien handelt es sich um eine invasive Methode, die bei ungünstiger Lage der Läsion mit periprozeduraler Morbidität verbunden und nach einer Steroidvorbehandlung und der damit verbundenen Rückbildung des Tumors mitunter nicht diagnostisch ist. Aus diesem Grund sind andere Methoden zur Diagnosesicherung an leicht zugänglichen Patientenproben wie Blut oder Liquor wünschenswert. Für die Identifizierung von Proteinbiomarker wurde bereits eine Phase 1 Studie erfolgreich durchgeführt. Bei der umfangreichen Proteomanalyse von 50 PZNSL- und Kontrollpatienten konnten so 146 Kandidatenproteine identifiziert werden, die PZNSL- von Kontrollpatienten diskriminieren. Diese Biomarkerkandidaten sollen jetzt in einer Validierungsstudie (Phase 2) von über 400 Liquorproben untersucht werden. Für die erfolgreiche Realisierung dieser Studie verfügen die Antragssteller über i) eine in Deutschland einzigartige Sammlung von Liquor-Proben von PZNSL-Patienten und geeigneten Kontrollkollektiven, ii) experimentell bestätigte Biomarkerkandidaten, die signifikant mit PZNSL-Erkrankung korrelieren und in einem funktionellen Zusammenhang mit der Pathogenese stehen, iii) spezifische und sensitive massenspektrometrische Nachweismethoden und iv) eine Vernetzung mit weiteren leistungsfähigen Zentren in Deutschland, die eine große Zahl von PZNSL Patienten betreuen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen