Interaktion der RAS und Hedgehog Signalwege beim Rhabdomyosarkom

• Antragstellerin: Professorin Dr. Heidi Hahn
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Hämatologie, Onkologie ; Kinder- und Jugendmedizin ; Pathologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 272016244

Rhabdomyosarkome (RMS) sind die häufigsten Weichteilsarkome bei Kindern. Der embryonale Subtyp (ERMS) ist molekular u.a. durch die Überexpression von Hedgehog (HH) Zielgenen zB. GLI1 und dem Auftreten von H-, K- oder NRAS (oncRAS) Mutationen charakterisiert. Wir zeigen, dass sporadische ERMS keine kanonische HH Signalaktivität aufweisen und somit nicht auf SMO Inhibitoren reagieren. Jedoch hemmen alle oncRAS Isoformen die Expression von GLI1/GLI1 mRNA/Protein in Zelllinien von sporadischen ERMS. Dies wird über die MEK/ERK Achse vermittelt. Trotz GLI1/GLI1 Hemmung steigert oncRAS die Tumorigenität der Zellen. Da ERMS Zelllinien laut Literatur sensitiv gegenüber dem GLI Inhibitor GANT61 sind, kann man davon ausgehen, dass oncRAS ein sehr starker protumorigener Stimulus ist, der eine simultane Suppression anderer protumorigener Stimuli erlaubt. Da GANT61 vice versa zur vermehrten Phosphorylierung von ERK führt, ist es möglich, dass eine Kombination von GLI- mit einem MEK-Inhibitor starke antitumorale Effekte beim ERMS hervorruft.Wir haben oncRas Mutationen auch in ERMS von heterozygoten Ptch+/- Mäusen induziert. Im Gegensatz zu sporadischen ERMS werden ERMS in diesem Modell durch Ptch Keimbahnmutationen initiiert, wie dies auch bei Patienten mit Basalzellnävussyndrom der Fall ist. Ptch-assoziierte ERMS zeigen kanonische Hh Signalwegaktivität und sind sensitiv gegenüber SMO Inhibitoren. OncKRas und oncHRas beschleunigen das Auftreten und Wachstum der Ptch-assoziierten ERMS, wogegen oncNRas das Tumorwachstum nicht beeinflusst. Interessanterweise treten all diese Effekte nur dann auf, wenn die oncRas Mutationen in ERMS Vorläuferläsionen nach der Geburt gesetzt werden. Eine oncRas Induktion in vollausgebildeten Tumoren hat dagegen keine Konsequenzen. Zusammen mit der Tatsache dass oncRas-Keimbahnmutationen in Mäusen nicht zu ERMS führen, kann man davon ausgehen, dass oncRas Mutationen vor allem dann vorteilhaft für das ERMS Wachstum sind, wenn sie in bereits initiierten ERMS Vorläuferläsionen und/oder ERMS Stammzellen induziert werden. Dagegen haben sie – zumindest im Ptch-Mausmodell - keine Auswirkung auf die Zellpopulationen der ERMS Tumormasse. Da oncRAS Mutationen jedoch die Proliferationsrate von etablierten Zelllinien aus sporadischen humanen ERMS erhöhen, gibt es möglicherweise in diesen Zelllinien bestimmte, oncRAS-suszeptible Zellsubpopulationen, die den Ptch-assoziierten ERMS fehlen. Auch ist es möglich, dass oncRas Mutationen das ERMS Wachstum nur dann beeinflussen, wenn sie in einem ganz bestimmten Zeitfenster während der Tumorentstehung auftreten in dem die Tumorzellen empfänglich für die Mutationen sind. Dieser Zeitpunkt könnte für die jeweilige oncRas Isoform unterschiedlich sein, was das Ausbleiben von Wachstumsänderungen durch oncNRas Induktion in ERMS-Vorläuferläsionen im Ptch-Mausmodell erklären könnte. Diese Fragen sollen mit Hilfe des Antrags untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen