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Interaction between RAS and Hedgehog Signaling in Rhabdomyosarcoma

Subject Area Human Genetics
Hematology, Oncology
Pediatric and Adolescent Medicine
Pathology
Term from 2015 to 2022
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 272016244
 
Final Report Year 2022

Final Report Abstract

Rhabdomyosarkome (RMS) sind die häufigsten Weichteilsarkome bei Kindern mit schlechter Prognose. Der embryonale Subtyp (ERMS) ist molekular u.a. durch die Überexpression von Hedgehog (HH) Target Genen zB. GLI1 und dem Auftreten von oncogenen H-, K- oder NRAS Mutationen (oncRAS) charakterisiert. Unsere Daten zeigen, dass sporadische ERMS keine kanonische HH Signalaktivität aufweisen und somit nicht auf SMO Inhibitoren reagieren. Jedoch können alle oncRAS Isoformen die Expression von (Krebs-) Stammzellmarkern modulieren und die Expression von GLI1/GLI1 mRNA/Protein in Zelllinien von sporadischen ERMS absenken. Letzteres wird nicht-kanonisch über die MEK/ERK Achse vermittelt. Trotz GLI1/GLI1 Hemmung steigert oncRAS die Proliferation und Tumorigenität der Zellen. Da ERMS Zelllinien laut Literatur sensitiv gegenüber GLI Inhibitoren sind, ist oncRAS somit ein sehr starker protumorigener Stimulus, der eine simultane Suppression anderer protumorigener Stimuli wie GLI1 erlaubt. Auf Grund dieser Daten und der Tatsache, dass die GLI1/GLI1 Expression nicht vollständig durch oncRAS blockiert wird, ist es möglich, dass eine Kombination von GLI mit MEK bzw. ERK Inhibitoren starke antitumorale Effekte beim ERMS hervorrufen könnte. Wir haben oncRas Mutationen auch in ERMS von heterozygoten Ptch+/- Mäusen induziert. Im Gegensatz zu sporadischen ERMS werden ERMS in diesem Modell durch Ptch Keimbahnmutationen initiiert, wie dies auch bei Patienten mit Basalzellnävussyndrom der Fall sein kann. Die Ptch-assoziierten ERMS zeigen kanonische Hh Signalwegaktivität (mit hoher Gli1 Expression, die in diesem Fall nicht durch oncRAS Mutationen gehemmt wird), und sind sensitiv gegenüber SMO Inhibitoren. In diesem Modell beschleunigen oncKRas und oncHRas das Auftreten und Wachstum der Tumoren. Diese Effekte treten jedoch nur dann auf, wenn die oncRas Mutationen in sehr frühen Tumorstadien d.h. in ERMS Vorläuferläsionen in 4 Wochen alten Ptch+/- Mäusen gesetzt werden, wogegen eine oncRas Induktion in vollausgebildeten Tumoren keine Konsequenz hat. Zusammen mit der Tatsache, dass oncRas-Keimbahnmutationen in Mäusen nicht zu ERMS führen, kann man davon ausgehen, dass oncRas Mutationen vor allem dann vorteilhaft für das ERMS Wachstum sind, wenn sie in bereits initiierten ERMS Vorläuferläsionen und/oder ERMS Stammzellen induziert werden. Auch ist es möglich, dass oncRas Mutationen das ERMS Wachstum nur dann beeinflussen, wenn sie in einem ganz bestimmten Zeitfenster während der Tumorentstehung auftreten, in welchem die Tumorzellen empfänglich gegenüber der Mutation sind. Tatsächlich konnten wir diese Hypothese anhand von oncNRAS Mutationen bestätigen: im Gegensatz zu oncHRAS oder oncKRAS kommt es nach einer Induktion einer oncNRas Mutation im Tumorfrühstadium in 4 Wochen alten Ptch+/- Mäusen nicht zum aggressiveren Tumorwachstum. Wird die Mutation jedoch früher, nämlich in 2 Wochen alten Mäusen gesetzt zeigen die Tiere eine höhere ERMS Inzidenz und schnelleres Wachstum.

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