Die Rolle von Medin, dem häufigsten Amyloid, in der Pathologie der Alzheimer Erkrankung

• Antragsteller: Professor Jonas Neher, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 272347111

In den letzten 1,5 Jahren haben wir untersucht, ob das häufigste humane Amyloid, Medin (ein Fragment des Proteins MFG-E8), zur Aggregation von Amyloid-beta beiträgt. In zwei Mausmodellen der Alzheimer Erkrankung fanden wir i) einen Anstieg der MFG-E8 Level infolge der zerebralen beta-Amyloidose und eine Lokalisierung von MFG-E8/medin auf Amyloid-Fibrillen, und ii) eine deutliche Verringerung der zerebralen beta-Amyloidose und eine mögliche Veränderung der Amyloidstruktur in MFG-E8 defizienten Tieren. Da eine Aufreinigung von rekombinantem Medin für in vivo Applikationen nicht möglich war, untersuchten wir ob Medin in der Maus auftritt. Erstaunlicherweise fanden wir iii) extrazelluläre Medin Ablagerungen in der Aorta von gealterten wildtyp (aber nicht Mfge8 knockout) Mäusen und iv) die Induktion von frühzeitiger Amyloid-beta Aggregation durch intrazerebrale Injektion der gealterten Maus Aorta in APP transgene Mäuse. Weiterhin zeigen vorläufige Daten, dass das Vollängen MFG-E8 Protein und ein ~6 kDa Fragment (das Medin entsprechen könnte) in Alzheimer- gegenüber Kontroll-Patienten erhöht sein könnte. Da vorherige Studien eine Förderung der Amyloid-beta Phagozytose durch MFG-E8 angezeigt hatten, untersuchten wir auch die mikrogliale Aufnahme von Amyloid-beta, fanden diese aber unverändert in MFG-E8 defizienten Tieren. Daher weisen unsere Daten stark auf eine direkte Interaktion zwischen MFG-E8/Medin und Amyloid-beta hin, welche die zerebrale beta-Amyloidose fördert. Experimente der laufenden Förderperiode sollen vorläufige Daten bestätigen, wie zum Bsp. die Reduktion von vaskulärem Amyloid und die veränderte Amyloidkonformation im Gehirn von MFG-E8 defizienten Tieren. Außerdem werden sie die Analyse von Medin im murinen/humanen Gehirn und zerebrospinalem Fluid beinhalten (diese wurde bislang aufgrund einer Kreuz-Reaktion von anti-Medin Antikörpern mit Amyloid-beta auf Western Blots und deren sehr ähnlichem Molekulargewicht verhindert; jedoch haben wir kürzlich einen monoklonalen Medin-spezifischen Antikörper erhalten, der diese möglich macht). Um die Interaktion zwischen Amyloid-beta und Medin in vivo sicher zu etablieren, möchte ich eine einjährige Verlängerung des Projektes beantragen, um folgende Experimente durchzuführen: die Induktion von Amyloid-beta Aggregation in vivo durch i) junge/alte wildtyp Mausaorta und humane Aorta mit niedrigem/hohem Medin Level, oder durch ii) aufgereinigtes Medin oder Medin-depletierte Aortahomogenate. Weiterhin soll iii) eine Ko-Immunopräzipitation von Medin und Amyloid-beta aus Hirnhomogenaten die direkte Interaktion der Proteine nachweisen. Medin Aggregate sind in der Aorta nahezu jedes Menschen über 60 Jahren aufzufinden. Daher ist es durchaus denkbar, dass Medin Aggregate auch im alternden Gehirn entstehen. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen werden feststellen, ob Medin die Aggregation von Amyloid-beta fördern kann, und könnten somit neue therapeutische Ansätze für die Alzheimer Erkrankung aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen