Hippocampale Beeinflussung des präfrontalen Kortex: grundlegende Mechanismen der Gedächtniskonsolidierung

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Draguhn; Professor Dr. Martin Korte
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 272381392

• Erstellungsjahr: 2020

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das räumliche und deklarative (Wissens-) Gedächtnis bilden sich in zwei Stufen – zunächst werden neue Inhalte in Netzwerken des Temporalhirns (v.a. dem Hippocampus) gespeichert um anschließend zur Ausbildung langfristiger Engramme in den Neokortex übertragen zu werden. Die Mechanismen des zweiten Schritts, der so genannten Gedächtniskonsolidierung, sind weitgehend unverstanden. Im Projekt haben wir uns deshalb mit den Interaktionen zwischen Hippocampus (HC) und Neokortex befasst. Dabei haben wir speziell den präfrontalen Kortex (PFC) in den Blick genommen, der nachweislich an der Gedächtniskonsolidierung beteiligt ist und direkte synaptische Eingänge aus dem Hippocampus erhält. Aufbauend auf unseren komplementären Vorarbeiten zur synaptischen Plastizität (MK) und Netzwerk-Oszillationen (AD) wollten wir untersuchen, (1) wie Signale des HC die neuronale Aktivität des PFC verändern, (2) welche koordinierten Aktivitätsmuster sich im PFC finden, (3) wie sich aktivitätsabhängige Plastizität der HC-PFC-Projektion im PFC auswirkt und (4) welche Funktion die Interaktion der Netzwerke von HC und PFC auf verhaltensebene hat. Hierzu sollten verschiedene elektrophysiologische Verfahren an kombinierten Hirnschnittpräparaten der Maus mit erhaltener HC-PFC-Projektion sowie an lebenden Mäusen eingesetzt werden. Im Verlauf der Arbeiten erwiesen sich die in vitro-Präparate als wenig stabil und praktikabel, so dass der Schwerpunkt des Projekts stärker als ursprünglich geplant auf die Interaktionen hippocampaler und kortikaler Netzwerke in vivo sowie auf grundlegende molekulare Mechanismen der Plastizität gelegt wurde. Wesentliche Ergebnisse der Arbeiten waren: 1. Die Identifizierung komplexer und spezifischer Formen rhythmischer Netzwerkaktivität in HC und Neokortex. Verschiedene langsame Oszillationen (theta- und atemsynchrone Rhythmen) werden von unterschiedlichen schnellen Rhythmen (gamma-Oszillationen) überlagert und bilden so hoch spezifische Muster höherer Ordnung aus. 2. Die systematische Untersuchung der Ausbreitung atemsynchroner Rhythmen im Gehirn der Maus. Dabei fanden wir, dass weite (auch kaudale) Bereiche des Gehirns tatsächlich in regionen- und zustandsspezifischer Weise vom Atemrhythmus synchronisiert werden. 3. Die Entdeckung eines neuen regulatorischen Mechanismus der kalzium-Homöostase in hippocampalen Neuronen. Daran sind die Proteine APP und APLP2 wesentlich beteiligt, indem sie die Funktion und Expression der SERCA-ATPase am endoplasmatischen Retikulum (Ca2+ -Speicher) und die Expression der speicherbetriebenen Ca2+-Kanal assoziierten Proteine Stim1 und Stim2 steuern. Dieser Mechanismus könnte wesentlich zu den Gedächtnisstörungen in frühen Phasen neurodegenerativer Erkrankungen beitragen. 4. Methodisch haben wir die chemogenetische Manipulation von definierten Klassen von Neuronen in der AG Korte implementiert. Damit sind nachfolgend gezielte Studien zur Funktion von Inter- und Projektionsneuronen bei plastischen Prozessen in HC und PFC möglich. Die Ergebnisse tragen zum Verständnis der Interaktion zwischen Netzwerken des Hippocampus und Neokortex sowie zur Aufklärung grundlegender molekularer und zellulärer Mechanismen der Plastizität bei.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2017) Selective entrainment of gamma subbands by different slow network oscillations. Proc Natl Acad Sci U S A 114: 4519-4524
  Zhong W, Ciatipis M, Wolfenstetter T, Jessberger J, Müller C, Ponsel S, Yanovsky Y, Brankačk J, Tort ABL, Draguhn A
  
• (2018) Parallel detection of theta and respiration-coupled oscillations throughout the mouse brain. Sci Rep 8:6432
  Tort ABL, Ponsel S, Jessberger J, Yanovsky Y, Brankačk J, Draguhn A
  
• (2018) Respiration-Entrained Brain Rhythms Are Global but Often Overlooked. Trends Neurosci 41:186-197
  Tort ABL, Brankačk J, Draguhn A
  
• Immune Challenge Alters Reactivity of Hippocampal Noradrenergic System in Prenatally Stressed Aged Mice. Neural plasticity 2019, 3152129 (2019)
  Grigoryan G, Lonnemann N, Korte M
  
• (2020) Amyloid, APP, and Electrical Activity of the Brain. Neuroscientist 26:231-251
  Hefter D, Ludewig S, Draguhn A, Korte M