Templat-vermittelter N- zu C-terminaler Aufbau von Peptidketten und zyklischen Peptiden an programmierten Coiled-Coil-Gerüsten

• Antragstellerin: Professorin Dr. Franziska Thomas
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273442375

Proteine in Form von Enzymen und Multiproteinkomplexen regeln nahezu sämtliche biochemischen Prozesse in Organismen und zwar mit einer Effizienz und Selektivität, an die künstlich designte Systeme nicht ansatzweise heranreichen. Die Funktion von Proteinen wird maßgeblich durch ihre dreidimensionale Struktur bestimmt, die aus der zugrunde liegenden Aminosäuresequenz resultiert. Das Aufdecken von Sequenz-Struktur-Funktion-Beziehungen verbessert zum einen unser Verständnis über die Funktionsweise von Proteinen und liefert zum anderen die Grundlage für das Design funktionaler, artifizieller Proteine und Peptide.Die Sequenz-Struktur-Beziehungen sind bisher nur für wenige Proteinfaltungsmotive weitgehend oder zumindest teilweise verstanden. Zu ihnen zählen das beta-Faltblatt, das Coiled-Coil-Motiv und die Collagentripelhelix sowie in Ansätzen das Zinkfingermotiv und die WW-Domäne. Trotz der geringen Bandbreite an verstandenen Motiven, sind Eigenschaften wie beispielsweise Oligomerisierung, Assoziation sowie Protein- und DNA-Erkennung abgedeckt, wodurch das Design einfacher funktionaler Systeme möglich ist.Das Forschungsvorhaben verfolgt das Ziel, das de novo designte parallele heterodimere Coiled- als Templat in der Synthese von Peptidketten und zyklischen Peptiden zu verwenden. Die Synthesestrategie beruht auf der Assoziation von Coil-Strängen, an denen die zu transferierende Aminosäure beziehungsweise der Peptidylrest reversibel als Thioester verankert sind. Basierend auf der Chemie der Native Chemical Ligation wird die Peptidkette vom N- zum C-Terminus verlängert. Die Anbindung als Thioester ermöglicht im Anschluss die Head-to-Tail-Zyklisierung, die ebenfalls Coiled-Coil-vermittelt durchgeführt wird. Es ist geplant, diese Methode an der Oberfläche und in Lösung zu realisieren. Während die einzelnen Reaktionsschritte an der festen Phase über die Wahl des Reaktionspuffers gesteuert werden können, ist für die Synthese in Lösung die Entwicklung eines Coiled-Coil-Codes basierend auf spezifisch interagierenden heterodimeren Coiled- Coils angedacht. Beide Synthesestrategien sollen im Aufbau von Bibliotheken zyklischer Peptide angewandt werden.Das Projekt ist in das Forschungsfeld der synthetischen Biologie einzuordnen, die das Ziel verfolgt, mit möglichst einfachen Bausteinen komplexe biologische Systeme zu imitieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen