Der Mineralokortikoidrezeptor in myeloiden Zellen als Modulator für Autoimmunerkrankungen des Zentralnervensystems

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Fred Lühder; Professor Dr. Holger M. Reichardt
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273444380

• Erstellungsjahr: 2019

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Glukokortikoide (GC) gehören seit Jahrzehnten zur Standardtherapie bei der Behandlung von akuten Schüben bei der Multipien Skierose. Nichtsdestotrotz ist ihr Wirkmechanismus auf verschiedene Zellen des Immunsystems noch immer unvollständig verstanden und ihre Anwendung mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Daher richtet sich die Forschung weiterhin auf die Entwickiung pharmazeutischer Formulierungen, deren Wirkungen gezieit auf bestimmte Zellarten gerichtet ist und die so die Verträglichkeit von GC verbessern könnten. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass GC nicht nur über den Glukokortikoid-Rezeptor, sondern auch den Mineralokortikoid-Rezeptor auf myeloide Zeiien des Immunsystems wirken. Sie verändern dabei deren Phänotyp zugunsten eines anti-inflammatorischen Phänotyps, was sich positiv auf den Krankheitsverlauf einer EAE auswirkt. Dies ist dadurch bedingt, dass myeloide Zellen selbst weniger am pro-inflammatorischen Krankheitsgeschehen beteiligt sind. Darüber hinaus ist es auch auf indirekte Effekte zurückzuführen, die eine verminderte Differenzierung von pro-inflammatorischen T-Zellen betreffen. Eine direkte translationale Verwertung dieser Erkenntnisse durch Anwendung klinisch zugelassene MR-Antagonisten ist bislang jedoch nicht geglückt. Ungeachtet dessen wurde die direkte Wirkung von GC auf myeloide Zeilen bei der Therapie von MS-Patienten nachgewiesen. So verändert sich der Phänotyp von Monozyten bei MS-Patienten unter einer GC-Therapie zugunsten des anti-inflammatorischen M2-Phänotyps, und außerdem werden diese anti-inflammatorischen Monozyten vermehrt von Chemokinen angeiockt. Von daher erscheint es sinnvoll, neben den T-Zellen auch spezifisch myeloide Zellen als relevante Zielzellen für die GC-Therapie anzusehen. Ein entsprechender Schritt wurde durch die Verwendung von Nanopartikeln für die Verpackung von GC gemacht, die vorrangig von myeloiden Zellen aufgenommen werden und ihre Wirkung spezifisch in diesen Zeilen entfalten. Es konnte gezeigt werden, dass diese pharmazeutische Formulierung effektiv bei der Behandlung des präklinischen Modells EAE für die MS war, und dass der Behandlungserfolg auf der Wirkung der GC auf die myeloiden Zellen beruhte. Von daher ist damit zu rechnen, dass diese pharmazeutische Formulierung potentiell von weiterem Interesse für eine Anwendung in der klinischen Praxis sein könnte.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Airway epithelial cells are crucial targets of glucocorticoids in a mouse model of allergic asthma. J Immuno/199 (2017), 48-61
  C. Klaßen, A. Karabinskaya, L. Dejager, S. Vettorazzi, J. Van Moorleghem, F. Lühder, S.H. Meijsing, J.P. Tuckermann, H. Bohnenberger, C. Libert, H.M. Reichardt
  
• Deletion of the mineralocorticoid receptor in myeloid cells attenuates CNS autoimmunity. Front Immunol 8 (2017), Art. 1319
  E. Montes-Cobos, N. Schweingruber, X. Li, H.J. Fischer, H.M. Reichardt, F. Lühder
  
• Novel drug delivery systems tailored for improved administration of glucocorticoids. Int J Mol Sci 18 (2017), 1836
  F. Lühder, H.M. Reichardt
  
• Targeted delivery of glucocorticoids to macrophages in a mouse model of multiple sclerosis using inorganic-organic hybrid nanoparticles. J Control Release 245 (2017), 157-169
  E. Montes-Cobos, S. Ring, H.J. Fischer, J. Heck, J. Strauß, M. Schwaninger, S.D. Reichardt, C. Feldmann, F. Lühder, H.M. Reichardt
  
• The insulin receptor plays a critical role for T cell function and adaptive immunity. J Immunol 198 (2017), 1910-1920
  H.J. Fischer, C. Sie, E. Schumann, A.K. Witte, R. Dressel, J. van den Brandt, H.M. Reichardt
  
• The glucocorticoid receptor in recipient cells keeps cytokine secretion in acute graft-versus-host-disease at bay. Oncotarget 9 (2018), 15437-15450
  T. Baake, K. Jörß, J. Suennemann, L. Roßmann, H. Bohnenberger, J.P. Tuckermann, H.M. Reichardt, H.J. Fischer, S.D. Reichardt
  
• Glucocorticoid resistance of allogeneic T cells alters the gene expression profile in the inflamed small intestine of mice suffering from acute graft-versus-host disease. J Steroid Biochern Mol Biol 195 (2019), 105485
  H. Li, T.K. Kaiser, M. Borschiwer, H. Bohnenberger, S.D. Reichardt, F.Lühder, L. Walter, R. Dressel, S.H. Meijsing, H.M. Reichardt
  
• Glucocorticoid therapy of multiple sclerosis patients induces anti-inflammatory polarization and increased Chemotaxis of monocytes. Front Immunol 10 (2019), Art. 1200
  H.J. Fischer, T.L.K. Finck, H.L. Pellkofer, H.M. Reichardt, F. Lühder