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The mineralocorticoidreceptor in myeloid cells - a new player in CNS autoimmunity

Subject Area Immunology
Term from 2015 to 2019
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 273444380
 
Final Report Year 2019

Final Report Abstract

Glukokortikoide (GC) gehören seit Jahrzehnten zur Standardtherapie bei der Behandlung von akuten Schüben bei der Multipien Skierose. Nichtsdestotrotz ist ihr Wirkmechanismus auf verschiedene Zellen des Immunsystems noch immer unvollständig verstanden und ihre Anwendung mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Daher richtet sich die Forschung weiterhin auf die Entwickiung pharmazeutischer Formulierungen, deren Wirkungen gezieit auf bestimmte Zellarten gerichtet ist und die so die Verträglichkeit von GC verbessern könnten. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass GC nicht nur über den Glukokortikoid-Rezeptor, sondern auch den Mineralokortikoid-Rezeptor auf myeloide Zeiien des Immunsystems wirken. Sie verändern dabei deren Phänotyp zugunsten eines anti-inflammatorischen Phänotyps, was sich positiv auf den Krankheitsverlauf einer EAE auswirkt. Dies ist dadurch bedingt, dass myeloide Zellen selbst weniger am pro-inflammatorischen Krankheitsgeschehen beteiligt sind. Darüber hinaus ist es auch auf indirekte Effekte zurückzuführen, die eine verminderte Differenzierung von pro-inflammatorischen T-Zellen betreffen. Eine direkte translationale Verwertung dieser Erkenntnisse durch Anwendung klinisch zugelassene MR-Antagonisten ist bislang jedoch nicht geglückt. Ungeachtet dessen wurde die direkte Wirkung von GC auf myeloide Zeilen bei der Therapie von MS-Patienten nachgewiesen. So verändert sich der Phänotyp von Monozyten bei MS-Patienten unter einer GC-Therapie zugunsten des anti-inflammatorischen M2-Phänotyps, und außerdem werden diese anti-inflammatorischen Monozyten vermehrt von Chemokinen angeiockt. Von daher erscheint es sinnvoll, neben den T-Zellen auch spezifisch myeloide Zellen als relevante Zielzellen für die GC-Therapie anzusehen. Ein entsprechender Schritt wurde durch die Verwendung von Nanopartikeln für die Verpackung von GC gemacht, die vorrangig von myeloiden Zellen aufgenommen werden und ihre Wirkung spezifisch in diesen Zeilen entfalten. Es konnte gezeigt werden, dass diese pharmazeutische Formulierung effektiv bei der Behandlung des präklinischen Modells EAE für die MS war, und dass der Behandlungserfolg auf der Wirkung der GC auf die myeloiden Zellen beruhte. Von daher ist damit zu rechnen, dass diese pharmazeutische Formulierung potentiell von weiterem Interesse für eine Anwendung in der klinischen Praxis sein könnte.

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