Bedeutung der transkriptionellen Regulation durch FOXO1 in hypothalamischen AgRP-Neuronen für die Energie- und Glukosehomöostase
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Adipositas und Typ 2 Diabetes mellitus stellen aufgrund ihrer stetig steigenden Prävalenz und ihrer Komorbiditäten eine wachsende Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar. Hypokalorische Ernährung resultiert physiologischerweise in einer adaptiven Gegenregulation mit effizienterer Verwertung der aufgenommenen Kalorien, was zum hohen Rezidivismus der Adipositas nach initial erfolgreicher Gewichtsreduktion führt. Die Verfügbarkeit von langfristig effektiven und sicheren, medikamentösen Therapiemöglichkeiten jedoch ist nicht gegeben. Ein Großteil der diesbezüglichen, aktuellen Forschung beschäftigt sich mit der Suche nach den Mechanismen, die den zentralnervösen, appetithemmenden Effekt von Insulin vermitteln. Insulin hat vielseitige Pi3-Kinase (PI3K)-mediierte Funktionen im sogenannten Appetit-Zentrum des Gehirns im Hypothalamus. Im Rahmen von Vorarbeiten des Gastgeberlabors konnte bereits gezeigt werden, dass der über den Insulin-Rezeptor-Signalweg inaktivierte Transkriptionsfaktor FoxO1 in hypothalamischen Neuronen durch Bindung an die entsprechenden Promotor-Regionen die Expression der appetitregulierenden Neuropeptide Pro-opiomelanocortin (POMC) und Agouti-related Peptide (AgRP) steuert, wobei die Wirkung von FoxO1 insgesamt orexigen (appetitstimulierend) zu sein scheint. Unter der Annahme, dass die Regulation der Neuropeptid-Expression die wesentliche homöostatisch relevante Funktion von FoxO1 im Hypothalamus darstellt, wurde zunächst einem Mausmodell mit POMC-speziflscher FoxO1-Defizienz etabliert. Die erhobenen phänotypischen Daten bestätigten einerseits orexigene Effekte von FoxO1, da die entsprechenden Tiere ein reduziertes Körpergewicht sowie eine reduzierte Fettmasse auf dem Boden einer Hypophagie aufwiesen. Andererseits deuteten die Daten auch darauf hin, dass die wesentliche homöostatische Funktion von FoxO1 in POMG-Neuronen mitnichten hauptsächlich in seiner Funktion als transkriptioneller Regulator der Neuropeptid-Expression begründet Ist. In der vorliegenden Studie konnten wir zeigen, dass FoxO1 durch Regulation der Aktivität von Carboxypeptidase E (Cpe) und Prohormon-Konvertase 1 die Spaltung von POMC in seine aktiven, appetitregulierenden Spaltprodukte beeinflussen kann. Dabei führt genetische Inaktivierung von FoxO1 in hypothalamischen POMC-Neuronen durch Enthemmung von Cpe zu einem Anstieg Cpe-abhängiger POMC-Spaltprodukte mit insgesamt anorexigener Wirkung. Interessanterweise konnten wir zeigen, dass erhöhte hypothalamlsche Cpe-Aktivität zu einer Dissoziation von Energieumsatz und -aufnahme, i.e. zu einer Hypophagie ohne gegenregulatorlsche Veränderungen des Energieumsatzes, führt. Unter hypokalorischer Ernährung fand sich bei Tieren mit erhöhter Cpe-Aktivität im Gegen zu Kontrolltieren zum einen keine Steigerung der Energieeffizienz und zum anderen eine geringere Nahrungssuche-assoziierte Aktivität, vermutlich aufgrund eines gesteigerten Sättigungsgefühls. Dieses Phänomen wurde auch von den Publikumsmedien aufgegriffen: http://www.newscientist.com/article/dn17812-mutant-mice-living-the-dieters-dream.html http://www.innovations-report.de/html/berichte/biowissenschaften_chemie/schluessel_schlankwerden_steckt _gehirn 140750.html Zusammenfassend konnten wir demonstrieren, dass Inaktivierung von FoxO1 In POMC-Neuronen zu einer Hypophagie ohne begleitende Herabsetzung des Energieumsatzes führt. Wir konnten erstmalig zeigen, dass FoxO1 das Adipositas-Gen Cpe reguliert, und dass Erhöhung von Cpe-Aktivität in einer Dissoziation von Energieumsatz und -aufnahme resultiert. Diese Daten identifizieren Cpe als ein mögliches Target für die Entwicklung von Therapeutika zur Therapie der Adipositas.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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FoxO1 Ablation in Hypothalamic Pomc Neurons Reduces Food Intake and Body Weight. Diabetologie und Stoffwechsel (Suppl.1): V45 (2007)
Plum L, Matsumoto M, Accili D
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FoxO1 Ablation in Hypothalamic Pomc Neurons Results in Lower Body Weight and Reduced Adipose Mass. Diabetes 56 (Suppl.1): A7 (2007)
Plum L, Matsumoto M, Accili D
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Prohormone Convertase 1 in Hypothalamic POMC Neurons is Regulated by FoxO1 - a Potential Drug Target? Columbia University Department of Medicine, PostDoc Grand Rounds 2008
Leona Plum
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Role of FoxO Proteins in the Hypothalamic Control of Energy Homeostasis. 37th Keystone Symposia, 2008
Leona Plum
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FoxO1 in Hypothalamic POMC Neurons Regulated Prohormone Convertase 1 and POMC Neuropeptide Expression. 38th Keystone Symposia (2009)
Plum L, Lin HV, Matsumoto M, Wardlaw SL, Accili D
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Greater Improvement in Insulin Sensitivity with Equivalent Weight Loss after Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery Compared to Diet in T2DM Patients. Obesity 17 (Suppl.2): 43- OR (2009)
Plum L, Febres G, Kunreuther E, Taveras C, Ahmed L, Bessler M, Inabnet W, Korner J
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The Obesity Susceptibility Gene Carboxypeptidase E Links FoxO1 Signaling in Hypothalamic POMC Neurons with Regulation of Food Intake. Nat Med 15: 1195-1201 (2009)
Plum L, Lin HV, Tanaka J, Aizawa K, Matsumoto M, Kim AJ, Dutia RN, DePinho RA, Wardlaw SL, Accili D
