Speichervermittelter Calciumeinstrom (SOCE) als entscheidender Regulator von Th17 Zellen in autoimmunen und anti-fungalen Immunantworten

• Antragstellerin: Dr. Ulrike Kaufmann
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273673641

Th17 Zellen spielen eine zentrale Rolle bei pathologischen (Autoimmunität) und protektiven (Pilzinfektionen) Immunantworten. Speichervermittelter Calciumeinstrom (SOCE) vermittelt durch ORAI1-Kanäle und dessen Aktivatoren STIM1 und STIM2 ist von entscheidender Bedeutung für die Effektorfunktion und potentiell auch für die Differenzierung und Stabilität von Th17 Zellen. Unsere primären Daten zeigen, dass genetische Deletionen von Orai1, Stim1 oder Stim2 Genen, die den SOCE beeinträchtigen, den Schweregrad von Autoimmunkrankheiten, die durch Th17 Zellen vermittelt werden, abschwächen. Wie SOCE die Differenzierung und Stabilität von Th17 Zellen reguliert und welche Rolle dieser in vivo bei Autoimmunkrankheiten spielt, ist nicht aufgeklärt. Darüber hinaus ist die Rolle von SOCE in protektiven Immunantworten gegen Pathogene, die von Th17 Zellen kontrolliert werden, nicht bekannt. Um die Mechanismen durch welche SOCE die Differenzierung und Funktion von Th17 Zellen reguliert und die Rolle von SOCE in Th17-abhängigen Immunantworten in vivo zu charakterisieren, schlagen wir folgende Ziele vor: Ziel 1: Identifizierung der molekularen Mechanismen durch welche SOCE die Differenzierung und Funktion von Th17 Zellen reguliert. Unsere primäre Daten zeigen, dass die Expression von Zytokinen und Zytokinrezeptoren, die für die terminale Th17 Differenzierung benötigt werden, von SOCE abhängen und dass eine Reihe von neuen SOCE abhängigen Genen unterschiedlich in STIM1-defizienten und Wildtyp Th17 Zellen exprimiert werden. Wir werden (A) die Rolle von SOCE in Zytokin-abhängiger Th17 Differenzierung und (B) neue STIM1-regulierte Gene in der Differenzierung und Funktion von Th17-Zellen analysieren. Ziel 2: Bestimmung der Rolle von SOCE in Th17-vermittelter Autoimmunität und antifungaler Immunität. (A) Wir werden die Rolle von SOCE in Differenzierung und Plastizität von pathogenen Th17 Zellen und chronischer Th17-abhängiger autoimmuner Entzündung in einem Tiermodel der entzündlichen Darmerkrankung (IBD) analysieren. (B) Da Th17 Zellen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle von Pilzinfektionen spielen und Patienten mit Mutationen in ORAI1 und STIM1 suszeptibel für Pilzinfektionen sind, werden wir untersuchen ob SOCE in Th17 Zellen für die Gewährleistung einer adaptiven Immunität gegen mucosale und systemische Infektionen mit Candida albicans benötigt wird. Die Ergebnisse der vorgeschlagenen Untersuchungen werden ein detailliertes Verständnis der molekularen Mechanismen durch welche SOCE Th17-Zelldifferenzierung, Stabilität und Funktion reguliert liefern und die Rolle von SOCE in Th17 Zellen in Autoimmunität und Immunantworten gegen Pilzinfektionen in vivo aufklären. Aus einer translationalen Perspektive gesehen, werden unsere Ergebnisse wichtige Informationen dazu liefern, ob die Inhibition von SOCE ein geeigneter Ansatz für die Behandlung von autoimmunen und entzündlichen Erkrankungen ist, bei denen Th17 Zellen eine wichtige pathophysiologische Rolle spielen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Stefan Feske