miRNA-vermittelte Regulation der Bildung und Funktion regulatorischer T-Zellen - die Bedeutung von miR-181

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Krueger
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273677971

Das adaptive Immunsystem unterliegt einem feinen Gleichgewicht, das es einerseits ermöglicht, Infektionen effizient zu bekämpfen und andererseits verhindert, dass es zu einer fehlgeleiteten Immunantwort gegen unschädliche Antigene oder Bestandteile des eigenen Körpers kommt. Eine Störung dieser Balance kann allergische Erkrankungen bzw. Autoimmunerkrankungen zur Folge haben. Regulatorische T-Zellen (Treg-Zellen) sind in der Lage, unerwünschte Immunantworten im Zaum zu halten, und ein Verlust von Treg-Zellen oder ihrer Funktion resultiert in einer fatalen Autoimmunerkrankung. Allerdings können Treg-Zellen gleichsam Immunantworten gegen Tumore unterdrücken. Treg-Zellen werden im Thymus (nTreg-Zellen) oder aus naive T-Zellen in der Peripherie (iTreg-Zellen) gebildet. Die molekularen Mechansimen der Entstehung von nTreg-Zellen sind nur teilweise verstanden. nTreg-Zellen sind vermutlich im Wesentlichen autoreaktiv und erhalten daher qualitativ andere Signale über ihren T-Zellrezeptor. MicroRNAs (miRNAs) sind kurze regulatorische RNAs, deren Hauptfunktion darin besteht, die Expression einer Vielzahl von Zielgenen posttranskriptionell zu unterdrücken. Sowohl die Bildung als auch die Funktion von Treg-Zellen hängt vom Vorhandensein von miRNAs im Allgemeinen ab. Allerdings ist über die Rolle von einzelnen miRNAs in diesen Prozessen nur wenig bekannt. Wir konnten kürzlich zeigen, dass miR-181a/b-1 für die Bildung von invarianten natürlichen Killer-T-Zellen, deren Entwicklung vermutlich ähnlichen molekularen Mechanismen unterliegt wie die von Treg-Zellen, von essentieller Bedeutung ist. Daher soll in diesem Projekt die Hypothese getestet werden, inwiefern miR-181a/b-1 zur Bildung von Treg-Zellen beiträgt. Hierfür haben wir miR-181-defiziente Mäuse generiert, mit deren Hilfe die folgenden Fragen beantwortet werden sollen: Welche molekularen Mechanismen der Treg-Zell-Bildung werden durch miR-181a/b-1 kontrolliert? Auf welche Weise reguliert miR-181a/b-1 die Funktion von Treg-Zellen? Diese Untersuchungen sollen zudem durch eine breite Analyse von Zielgenen von miR-181a/b-1 ergänzt werden. Zusammengenommen werden die geplanten Experimente zum Verständnis der molekularen Mechanismen der Entstehung und Funktion von Treg-Zellen beitragen. Basierend auf diesen Erkenntnissen lassen sich in Zukunft möglicherweise Strategien zur Manipulation von Treg-Zellen entwickeln, mit deren Hilfe das Gleichgewicht des Immunsystem im Krankheitsfall wieder hergestellt werden kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen