Kristallthrombosen als therapeutisches Target für Cholesterinembolie-bedingtes akutes Nierenversagen

• Antragsteller: Professor Dr. Hans-Joachim Anders
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273724388

Das Cholesterinembolie-Syndrom (CES) ist eine Komplikation der fortgeschrittenen Atherosklerose, bei der es zu einer Freisetzung von Cholesterinkristallen aus Atheromplaques v.a. aus der Aorta ins Blut kommt, die dann zur Embolisation und Infarktbildung führen. Hirn (Schlaganfall), Augen (Erblindung), Darm (Peritonitis), Nieren (akutes Nierenversagen) und v.a. die unteren Extremitäten (blue toe syndrome) sind häufig betroffen. Obwohl das CES nicht selten letal verläuft, ist über die zelluläre und molekulare Pathogenese in Ermangelung eines Tiermodells kaum etwas bekannt. Wir haben daher in Vorarbeiten ein zuverlässiges Tiermodel eines CES der Nieren in der Maus etabliert, welches auch Untersuchungen in gängigen Gen-defizienten oder transgenen Mauslinien zulässt. Als wesentliche Endpunkte fungieren die am wachen und frei-beweglichen Tier gemessene glomeruläre Filtrationsrate als klinisch-relevanter Parameter der Nierenfunktion, definierend für ein akutes Nierenversagen, und die Größe der Niereninfarkte. Unsere Vorarbeiten deuten auf eine besondere Rolle der Thrombozytenaktivierung und -aggregation bei der Entwicklung von Kristallthrombosen als wesentlichen Schädigungsmechanismus dieser Erkrankung. Daher soll im Rahmen des hier beantragten Projekts die Rolle spezifischer Aktivierungswege von Thrombozyten beim CES erstmals systematisch untersucht werden. Folgende Aspekte sollen untersucht werden: 1. Die Rolle von Mitochondrien in Blutplättchen mit Cyclophilin D als molekulares Target zur Verhinderung von Blättchennekrose bei der Bildung von Kristallthrombosen. 2. Die Rolle von Oberflächenrezeptoren von Blutplättchen, die mit Kollagen und Fibrin interagieren, z.B. Glykoprotein-6, zur Verhinderung von Plättchenaggregation bei der Bildung von Kristallthrombosen. 3. Die Rolle von Integrinen auf der Oberfläche von Blutplättchen, z.B. Integrin alpha5 und -beta 1, zur Verhinderung von Plättchenaggregation bei der Bildung von Kristallthrombosen. Dieses Projekt wird Daten hervorbringen, die erstmals Einblicke zu selektiven Interventionen mit molekularen Targets auf Blutplättchen zur Verhinderung von Kristallthrombosen geben. Ziel ist es die molekulare Pathogenese dieser potentiell tödlichen aber bisher weitestgehend unerforschten Erkrankung zu erforschen und die Erprobung von innovativen Therapieoptionen an einem neuen Tiermodell.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen