Erforschung der systemischen Funktionen der omega3- und omega6-Polyenfettsäuren in genetisch definierten delta6 - Fettsäure Desaturase defizienten (fads2-/-) Mausmutanten
Strukturbiologie
Zellbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
A. Unsere Untersuchungen zeigen erstmals auf der molekularen Ebene die Rekonstitution der Fertilität und Fekundität von infertilen weiblichen und männlichen fads2-/- Mäusen allein durch die Zufuhr von äquimolarer ω3- und ω6-PUFA-ergänzenter Ernährung die Rolle der diätetischen ω3- und ω6-PUFAs als Bestandteile der Membranlipid-Doppelschicht in der Zelldynamik von Granulosazellen der Ovarien. In der männlchen fads2-/- Mutante sind die interzellulären vor allem der tight-Junction- Systeme der Sertoli- bzw. in der weiblichen die gap-Junction der Granulosa Zellen disloziert, was zur Aufhebung des gap-junction Netzwerks der Ovarien-Follikel und der Blut-Testis Barriere (BTB) führt, verbunden mit der Arretierung der Follikulogenese und Spermatogenese. B. EFAs und (LC)-PUFAs sind Precursor in der Synthesis der Endocannabinoid Liganden der Gi/o Protein-gekoppelem Endocannabinoid Receptoren (CB)1 und CB2 im Endocannabinoid System, das die Energie- Homeostase als metabolisches Signalsystem imm hypothalamischem neuronalen cSchlatkreisen und Verhaltens Parametern. Die hier beschriebenen Studien an auxotrophen fads2-/-Mausmutanten eruierten die Rolle der PUFAss in drei Cohorten auf Dauerdiät a) LC-PUFA-free ,arachidonic acid- and DHA-supplementiert als Precursor Pool der CB1 Liganden. Wir entdeckten die Transformation der Eicosa-all cis-5,11,14-triensäure, einer im Säuger Lipidome hier erstmals beschriebene PUFA, in zwei neue Endocannabinoid-Liganden, 20:35,11,14-äthanolamid und 2-20:35,11,14-glycerol. Ihre Funktion als Liganden von CB1 wurde in elektrophysiologischen Experimenten in HEK293 Zellen charakterisiert. Im Verlauf dieser Untersuchungen haben wir duch Markierungsexperimenten eine Delta 8-desaturase AKtivität ausschließen können und die Positionspezifität der FADS2 sicherstellen können. Die fads2-/- Mutante kann als definiertes Tiermodell für die Entwicklung neuer CB1 Agonisten und Antagonisten in Zukunft dienen. C. Die Abwesenheit der ω3- und ω6-Polyenfettsäuren (PUFAs) führt in der fads2-/-Maus nicht zur Ausbildung einer Arteriosklerose unter Normalfutter oder einer Langzeit-Western-Diät. Serum-Konzentrationen des Cholesterins und der Triglyceride sind in der PUFA-Synthese defizienten fads2-/- weiblichen und männlichen Mutante dramatisch um den Faktor 3 reduziert, in der apoe-/- Maus unverändert und fads2-/-; apoe -/- weiblichen und männlichen -/-, Doppelmutanten um den Faktor 2 erhöht. Die Serum Leptin Konzentration ist in der fads2-/- Maus massive erniedrigt, was in dem fast fehlenden Fettgewebe seinen Niederschlag findet. Dieses letztere Phänomen verdient besondere Erforschung. Die Einkreuzung des fads2-/- Genlocus in die apoe-/- Arteriosklerose prädisponierte Mausmutante (fads2-/-; apoe -/ Doppelmutante) nicht zu einer verringerten Plaque Größe oder veränderten Lokalisation führt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2019), Novel CB1-ligands maintain homeostasis of the endocannabinoid-system in ω3- and ω6- long chain- PUFA deficiency. Journal of Lipid Research 60, 1396-1409
I. Hammels, E. Binczek, I. Schmidt-Soltau, B. Jenke, A. Thomas, M. Vogel, M. Thevis, D. Filipova, S. Papadopoulos, W. Stoffel
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Dietary ω3-and ω6-Polyunsaturated fatty acids reconstitute fertility of Juvenile and adult Fads2-Deficient mice Molecular Metabolism Volume 36, June 2020, 100974
Wilhelm Stoffel, Inga Schmidt-Soltau, Erika Binczek, Andreas Thomas, Mario Thevis, Ina Wegner
