Erforschung der systemischen Funktionen der omega3- und omega6-Polyenfettsäuren in genetisch definierten delta6 - Fettsäure Desaturase defizienten (fads2-/-) Mausmutanten

• Antragsteller: Professor Dr. Wilhelm Stoffel
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Strukturbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273917454

ω3- und ω6–Polyenfettsäuren (PUFAs) sind wesentliche Strukturelemente der Phospholipidklassen der Lipiddoppelschicht aller Membranen der Säugerzelle. Gleichzeitig fungieren sie als Vorläufer der pharmakologisch hochwirksamen Eicosa- und Docosanoide. Die Rolle der ω3- und ω6-PUFAs in der systemischen Lipidstoffwechsel-Homöostase steht seit einigen Jahrzehnten im Fokus intensiver Forschung. Das Verhältnis der ω3/ ω6 - PUFAs in der Western-Diät, werden als wesentliche epigenetische Faktoren in der genetischen Regulation der Lipid-Homöostase postuliert. Ungleichgewichte der Homöostase werden als treibende Kraft in der Entwicklung chronisch metabolischer Erkrankungen, wie Hypertriglyceridämie und Obesitas, Leberverfettung, Typ II Diabetes, kardio-vaskulärer Erkrankungen (Atheromatose), Insulin-Resistenz und Entzündungen bis hin zu neurodegenerativen und psychiatrischen Erkrankungen postuliert.Der bisherige Kenntnisstand leitet sich von zahllosen Fütterungsversuchen und epidemiologischen Studien zur Rolle der ω3- und ω6- PUFAs ab. Mehrere der oben genannten Krankheitssyndrome wurden als therapeutische Ziele vor allem der ω3-Polyenfettsäuren vorgeschlagen, obwohl ein molekulares Verständnis ihrer Funktion nicht vorhanden ist. Ein wesentlicher Grund für die Ambiguität der über Jahrzehnte kumulierten Ergebnisse liegt in der Komplexität der ω3- und ω6- PUFAs als Substituenten im Phospholipidom von Membranen und Lipoproteinkomplexen, der Heterogenität des genetischen Hintergrundes der Versuchstiere oder der Patienten-Kollektive. Es stand bisher kein Säugetier-Modell für zielführende molekulare Studien zur Bedeutung der ω3- und ω6- PUFAs in der systemisch veränderten Lipid-Homöostase zur Verfügung.Wir haben durch homologe Rekombination die Gen-Expression der Δ6- Fettsäure-Desaturase (FADS2) und damit die Schlüsselreaktion in der PUFA Synthese-Kaskade in der Maus ausgeschaltet. Alle extraneuronalen Gewebe der fads2-/- Maus sind völlig frei von ω3- und ω6- Polyenfettsäuren (PUFAs). Die fads2-/- Mutante ist auxotroph, eine unabdingbare Eigenschaft für schlüssige Fütterungsexperimente.Damit steht erstmals ein genetisch definiertes Mausmodell zur Verfügung, das in stringent durchgeführten Fütterungsversuchen, mit entweder ω6-Arachidonsäure (AA, 20:4) oder ω3-Docosahexaensäure (DHA, 22:6), getrennt die systemische Bedeutung der über die Nahrung zugeführten essentiellen ω3-α-Linolen- (18:3) und ω6-Linolsäure (18:2) und der von diesen abgeleiteten ω3- und ω6-PUFAs zu definieren erlaubt. Somit können mechanistische und molekulare Untersuchungen zu den oben genannten Fragestellungen nun an einer überschaubaren Zahl genetisch wohl definierter Versuchstiere durchgeführt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen