Unravelling the systemic functions of omega3- and omega6-polyunsaturated fatty acids in genetically defined delta6-fatty acid desaturase (fads2-/-) deficient mouse mutants
Structural Biology
Cell Biology
Final Report Abstract
A. Unsere Untersuchungen zeigen erstmals auf der molekularen Ebene die Rekonstitution der Fertilität und Fekundität von infertilen weiblichen und männlichen fads2-/- Mäusen allein durch die Zufuhr von äquimolarer ω3- und ω6-PUFA-ergänzenter Ernährung die Rolle der diätetischen ω3- und ω6-PUFAs als Bestandteile der Membranlipid-Doppelschicht in der Zelldynamik von Granulosazellen der Ovarien. In der männlchen fads2-/- Mutante sind die interzellulären vor allem der tight-Junction- Systeme der Sertoli- bzw. in der weiblichen die gap-Junction der Granulosa Zellen disloziert, was zur Aufhebung des gap-junction Netzwerks der Ovarien-Follikel und der Blut-Testis Barriere (BTB) führt, verbunden mit der Arretierung der Follikulogenese und Spermatogenese. B. EFAs und (LC)-PUFAs sind Precursor in der Synthesis der Endocannabinoid Liganden der Gi/o Protein-gekoppelem Endocannabinoid Receptoren (CB)1 und CB2 im Endocannabinoid System, das die Energie- Homeostase als metabolisches Signalsystem imm hypothalamischem neuronalen cSchlatkreisen und Verhaltens Parametern. Die hier beschriebenen Studien an auxotrophen fads2-/-Mausmutanten eruierten die Rolle der PUFAss in drei Cohorten auf Dauerdiät a) LC-PUFA-free ,arachidonic acid- and DHA-supplementiert als Precursor Pool der CB1 Liganden. Wir entdeckten die Transformation der Eicosa-all cis-5,11,14-triensäure, einer im Säuger Lipidome hier erstmals beschriebene PUFA, in zwei neue Endocannabinoid-Liganden, 20:35,11,14-äthanolamid und 2-20:35,11,14-glycerol. Ihre Funktion als Liganden von CB1 wurde in elektrophysiologischen Experimenten in HEK293 Zellen charakterisiert. Im Verlauf dieser Untersuchungen haben wir duch Markierungsexperimenten eine Delta 8-desaturase AKtivität ausschließen können und die Positionspezifität der FADS2 sicherstellen können. Die fads2-/- Mutante kann als definiertes Tiermodell für die Entwicklung neuer CB1 Agonisten und Antagonisten in Zukunft dienen. C. Die Abwesenheit der ω3- und ω6-Polyenfettsäuren (PUFAs) führt in der fads2-/-Maus nicht zur Ausbildung einer Arteriosklerose unter Normalfutter oder einer Langzeit-Western-Diät. Serum-Konzentrationen des Cholesterins und der Triglyceride sind in der PUFA-Synthese defizienten fads2-/- weiblichen und männlichen Mutante dramatisch um den Faktor 3 reduziert, in der apoe-/- Maus unverändert und fads2-/-; apoe -/- weiblichen und männlichen -/-, Doppelmutanten um den Faktor 2 erhöht. Die Serum Leptin Konzentration ist in der fads2-/- Maus massive erniedrigt, was in dem fast fehlenden Fettgewebe seinen Niederschlag findet. Dieses letztere Phänomen verdient besondere Erforschung. Die Einkreuzung des fads2-/- Genlocus in die apoe-/- Arteriosklerose prädisponierte Mausmutante (fads2-/-; apoe -/ Doppelmutante) nicht zu einer verringerten Plaque Größe oder veränderten Lokalisation führt.
Publications
- (2019), Novel CB1-ligands maintain homeostasis of the endocannabinoid-system in ω3- and ω6- long chain- PUFA deficiency. Journal of Lipid Research 60, 1396-1409
I. Hammels, E. Binczek, I. Schmidt-Soltau, B. Jenke, A. Thomas, M. Vogel, M. Thevis, D. Filipova, S. Papadopoulos, W. Stoffel
(See online at https://doi.org/10.1194/jlr.M094664) - Dietary ω3-and ω6-Polyunsaturated fatty acids reconstitute fertility of Juvenile and adult Fads2-Deficient mice Molecular Metabolism Volume 36, June 2020, 100974
Wilhelm Stoffel, Inga Schmidt-Soltau, Erika Binczek, Andreas Thomas, Mario Thevis, Ina Wegner
(See online at https://doi.org/10.1016/j.molmet.2020.100974)
