Mechanismen der Pankreaskarzinogenese unter besonderer Berücksichtigung des zellulären Ursprungs

• Antragsteller: Professor Dr. Guido von Figura
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 274390078

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist mit einer extrem schlechte Prognose assoziiert. Deshalb ist das genauere Verständnis der Entstehung und Progression des PDAC eine wichtige Voraussetzung, um neue diagnostische und therapeutische Methoden zu entwickeln. In dem hier beantragten Forschungsvorhaben sollen die Mechanismen der Pankreaskazinogenese aus den Vorläuferläsionen, der pankreatischen intraepithelialen Neoplasie (PanIN) und der intraduktalen papillär muzinösen Neoplasie (IPMN), genauer charakterisiert werden. Das Forschungsvorhaben fußt auf den Vorarbeiten des Antragsstellers, in denen gezeigt werden konnte, dass der Chromatin-Remodeler Brg1 eine entscheidende aber gegensätzliche Rolle bei der Entstehung von PanINs azinären Ursprungs und IPMNs duktalen Ursprungs einnimmt. Im Mausmodell führt eine Deletion von Brg1 zu einer Blockade der Kras-vermittelten PanIN-Entstehung aus Azinuszellen. Hingegen macht ein Brg1-Verlust duktale Zellen empfindlich für eine Kras-induzierte Bildung von IPMN-Läsionen. In diesem Forschungsvorhaben soll untersucht werden, weshalb Brg1 eine unterschiedliche Funktion bei der Entstehung beider Vorläuferläsionen aus den Ursprungszellen einnimmt. Dazu soll der Effekt eines Brg1-Verlusts auf die Azinuszellplastizität und -regeneration sowie die azino-duktale Reprogrammierung und PanIN Entstehung in vitro und in vivo im Mausmodell analysiert werden. Neben der Identifizierung von Brg1-regulierten Targets, welche die Azinuszelltransformation beeinflussen, soll zusätzlich die epigenetische Kontrolle dieser Gene durch Brg1 beleuchtet werden. Zudem soll durch Verwendung eines Mausmodells analysiert werden, das eine unabhängige zeitliche Kras und Brg1 Rekombination erlaubt, welche Funktion Brg1 in der Progression des PDAC einnimmt. Schliesslich soll die Rolle von Brg1 in der humanen Pankreaskarzinogenese durch immunhistochemische Analysen geprüft werden. Ein weiteres Ziel dieses Forschungsvorhabens ist die Untersuchung der IPMN Entstehung aus duktalen Zellen. Dazu sollen LKB1 und p16 in KrasG12D-exprimierenden Gangzellen deletiert werden. LKB1 und p16 sind beides Brg1-regulierte Gene und finden sich zudem häufig mutiert im humanen Pankreaskarzinom, was eine Rolle dieser Gene sowohl in dem IPMN-Mausmodell als auch im Menschen nahelegt.Durch diese Forschungsarbeiten könnten neue molekluaren Targets identifiziert werden, welche sowohl für die Früherkennung als auch für die Therapie des etablierten PDAC interessant sind.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen